Картирование генетических регуляторов сердечных заболеваний

Исследователи разработали трехмерную карту взаимодействий генов, которые играют ключевую роль в сердечно-сосудистых заболеваниях, сообщает исследование, опубликованное в eLife.

Карта поможет исследователям определить наиболее важные гены, на которых следует сосредоточить внимание при разработке новых методов лечения сердечных приступов, сердечной недостаточности и нарушений сердечного ритма.

Более 500 генетических вариантов связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Но большинство из них расположены в так называемых «некодирующих» частях генома, что означает, что они не кодируют определенную молекулу белка. Это затрудняет понимание исследователями важности этих генетических вариантов, потому что до сих пор не было возможности изучить их функцию.

"Самые сильные генетические сигнатуры, связанные со сложными заболеваниями человека, включая многие сердечно-сосудистые заболевания, на самом деле расположены за пределами генов, разбросаны по огромным 98% генома, который «не кодирует»," объясняет ведущий автор Линдси Монтефиори, аспирантка Чикагского университета, США. "Мы думаем, что происходит то, что эти мутации влияют на функцию «переключателей» генов, называемых энхансерами, которые определяют, где, когда и на каком уровне должен быть включен каждый ген."

Эти энхансеры могут быть расположены в любом месте генома и часто находятся на значительном расстоянии от генов, которые они контролируют. Но поскольку ДНК образует петли внутри клеток, энхансеры могут физически связываться с генами, которые они контролируют, и настраивать свою активность.

Недавно стало возможным сопоставить эти энхансеры с их генами-мишенями с помощью техники, называемой захватом промотора с высоким разрешением, при которой область энхансера используется в качестве «приманки» для улавливания целевого гена. Команда добавила к этому дополнительный шаг, чтобы они “ захватили ” только область генома, содержащую кодирующие гены. Это позволило им сопоставить каждую мутацию с ее целевым геном в клетках сердца человека и изучить точную проводку всех потенциальных энхансеров, контролирующих каждый ген.

Они изучили более 10 000 генетических мутаций, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и обнаружили, что 1999 из них вступают в физический контакт с 347 генами-мишенями в клетках сердца. При дальнейшем изучении генов выяснилось, что они хорошо известны своей ролью в сердечной функции.

Поскольку три проанализированных заболевания связаны с разными процессами, команда затем изучила взаимодействия между энхансерами с генами в других типах клеток, которые могут быть вовлечены в сердечно-сосудистые заболевания. Здесь они обнаружили, что мутации, связанные с сердечными приступами, захватили ген-мишень, участвующий в регуляции холестерина, а мутации при сердечной недостаточности вытащили ген, который, как известно, важен при ишемической болезни сердца.

"Неполное понимание регуляции дальнодействующих генов является основным препятствием на пути перевода генетических вариантов в понимание биологии болезни," говорит старший автор Марсело Нобрега, профессор генетики человека в Чикагском университете. "Наша трехмерная карта взаимодействий энхансер-ген в клетках сердца человека поможет исследователям выявить наиболее вероятные причинные гены, лежащие в основе повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, и может привести к новым стратегиям лечения и профилактики."

Блог Брикса