Во главе с Джоном Шуецем, доктором философии, членом Отдела Св. Джуда Фармацевтических Наук, исследование появляется в научном журнале JCI Insight.
Heme известен прежде всего как компонент несущего кислород гемоглобина в эритроцитах. Однако heme также играет существенные роли в транспортировке электронов в биологических процессах. Среди этих ролей механизм для дыхания в клетке.
В то время как были намеки, что heme производство было затронуто при лейкемии, Шуец сказал: «Абсолютно ничто не было известно о роли heme биосинтеза перед нашей работой».Их первый ключ к разгадке роли heme явился результатом компьютерного поиска. Используя обширного Св.
Джуда геномная база данных, исследователи искали другие гены, которые были неправильно включены в ядовитой форме AML, который ведет онкоген под названием MYCN. Этот ген – выключатель, который активирует диапазон других генов.
Ученые точно определили определенный ген под названием UROD, как высоко активируемый при лейкемии – критическое открытие, так как UROD – часть молекулярного оборудования, которое синтезирует heme.Особенно значительный, Шуец сказал, было открытие, которые MYCN-ведомый лейкемиями с наиболее сверхактивированным UROD были намного более смертельными.В лаборатории исследователи нашли, что клетки со сверхактивированным MYCN потребляли больше кислорода и зависели от производства heme, чтобы размножиться – названный самовозобновлением – а также стать злокачественными. Действительно, ученые нашли, что подавление heme производство предотвратило самовозобновление.
Ключевое открытие состояло в том, что исследователи могли заблокировать самовозобновление раковой клетки в клетках MYCN, блокируя heme синтез.Следователи также нашли, что они могли подавить самовозобновление, блокируя молекулу «предохранительного клапана», которая избавляет клетки молекулы стандартного блока heme. Блокирование белка предохранительного клапана вызвало наращивание молекулы, которая токсична к лейкозным клеткам.
Значительно, однако, блокирование предохранительного клапана в нормальных клетках не оказало вредных влияний.Затем в преклинических моделях лейкемии MYCN исследователи проверили стратегию выбивания гена для белка предохранительного клапана. Эти нокауты показали значительно более медленное развитие болезни и более длительное выживание. Кроме того, ученые также нашли, что они могли вылечить лейкемию в этих моделях, подавив белок предохранительного клапана и увеличив heme оборудование.
«Наши результаты предлагают две стратегии препарата рассматривать AML», сказал Шуец. «Нужно было бы быть нацелен на UROD, который уменьшит heme биосинтез. Такие наркотики выборочно затронули бы лейкозные клетки, потому что они так зависят от heme. Другая стратегия состояла бы в том, чтобы использовать наркотики, чтобы запретить белок предохранительного клапана и в то же время управлять химикатом, который является предшественником heme.
Это вызвало бы наращивание токсичных молекул, которые являются частью heme пути синтеза».Шуец сказал, что другие раковые образования со сверхактивированным heme путем могли бы также быть уязвимы для такой стратегии лечения. В частности, он сказал, один тип рака мозга medulloblastoma показывает такую сверхактивацию.
В дальнейших исследованиях исследователи расширят свое понимание heme оборудования в AML. Например, сказал Шуец, они не знают, является ли роль heme в дыхании клетки единственным важным в поддержке прогрессии AML, так как heme играет широкий спектр ролей в клетке.
Дальнейшие эксперименты также проверят, могут ли наркотики, которые подавляют функцию UROD в оборудовании для heme-производства, эффективно бороться против AML.