Меланома ?? самая смертоносная и агрессивная форма рака кожи ?? давно связывается с проведением времени на солнце. Теперь команда под руководством ученых из Института Броуда и Института рака Дана-Фарбер секвенировала полные геномы 25 метастатических опухолей меланомы, подтвердив роль хронического пребывания на солнце и выявив новые генетические изменения, важные для образования опухоли.
В статье, опубликованной 9 мая в журнале Nature, авторы впервые представили в высоком разрешении геномный ландшафт опухолей меланомы человека. Предыдущие генетические анализы были сосредоточены на экзомах многих типов раковых опухолей, концентрируясь на крошечной части генома, которая обеспечивает генетический код для производства белков. Целые геномы содержат огромное количество генетической информации, а путем секвенирования и анализа 25 метастатических опухолей меланомы ?? значительный технический и вычислительный подвиг ?? ученые могут узнать гораздо больше о разнообразных генетических изменениях, которые имеют значение при меланоме.
"Секвенирование всего генома, безусловно, добавляет богатство открытий, которое невозможно полностью охватить с помощью всего экзома," сказал Леви А. Гарравей, старший ассоциированный член Института Броуда, доцент Онкологического института Дана-Фарбер и Гарвардской медицинской школы и соавтор статьи.
"Просматривая весь геном, вы можете более точно определить частоту фоновых мутаций и различные классы мутаций, а также более уверенно описать паттерн индуцированного ультрафиолетом мутагенеза при меланоме," сказал Майкл Ф. Бергер, соавтор статьи. Он работал в группе анализа генома рака Броуда и с Гарравэем в качестве ученого-исследователя и вычислительного биолога, прежде чем переехать в Мемориальный онкологический центр Слоуна-Кеттеринга.
Когда ученые исследовали данные о полном геноме, полученные и проанализированные в Broad, они обнаружили, что частота генетических мутаций росла вместе с хроническим пребыванием на солнце у пациентов, подтверждая роль повреждения солнцем в развитии болезни.
"Полногеномный анализ опухолей меланомы человека впервые показывает существование многих структурных перестроек в этом типе опухолей," сказала Линда Чин, старший ассоциированный член Broad и соавтор статьи. Раньше работала в Медицинской школе Дана-Фарбер и Гарвардской медицинской школы, сейчас она заведует кафедрой геномной медицины в Онкологическом центре им. М. Д. Андерсона Техасского университета.
Как и ожидалось, ученые обнаружили известные мутации BRAF и NRAS в 24 из 25 опухолей. Оба гена участвуют в передаче сигналов, важных для роста клеток.
Вырвался еще один ген: PREX2, ранее участвовавший в развитии рака груди для блокирования пути, подавляющего опухоль, был изменен у 44 процентов пациентов. В более крупной проверочной когорте из 107 опухолей частота мутации составила 14 процентов.
PREX2 мутирует в результате конвергенции генетических нарушений, которые, по-видимому, ускоряют развитие опухоли. Его мутации произошли не только в горячих точках, которые обычно включают онкоген, тип гена, вызывающего рак, и продвигают рак вперед. Изменения также были разбросаны по длине гена в виде паттерна, который обычно наблюдается при выключении другого типа вызывающего рак гена, известного как супрессоры опухоли.
"Схема мутаций здесь больше похожа на ген-супрессор опухоли, но, судя по функциональным экспериментам, он больше походил на онкоген," Бергер сказал.
Когда PREX2 функционирует нормально, он взаимодействует с белком PTEN. PTEN хорошо известен как супрессор опухолей, контролирующий рост нормальных клеток. Эксперименты на мышах в лаборатории Чина в Дана-Фарбер показали, что мутации PREX2 стимулировали рост опухоли способами, которые до конца не изучены.
"Мы до сих пор не можем сказать, что точно знаем, как это работает," Гарравей сказал. "PREX2 может быть в очень интересной новой категории мутировавших генов рака, которые указывают нам по крайней мере на один, а может быть, и на несколько путей, на которые стоит нацелить терапевтически при меланоме."
Идентификация PREX2 может быть верхушкой айсберга.
"С помощью этого беспристрастного подхода еще предстоит открыть новые гены меланомы, о чем свидетельствует открытие PREX2 и демонстрация его онкогенности in vivo," сказал Чин.