Ученые на ул. Детская исследовательская больница Джуда определила унаследованные вариации двух генов, которые составляют 37% случаев острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, включая ген, который может помочь предсказать реакцию на лекарства.
Результаты получены в результате первого полного исследования генетической схемы или генома человека с целью выявления унаследованных факторов риска ОЛЛ, наиболее распространенного рака у детей. Эта работа, опубликованная в онлайн-выпуске журнала Nature Genetics от 16 августа, предлагает первое доказательство, основанное на полном исследовании генома человека, что наследственность играет роль в детстве.
Мэри Реллинг, Фарм.D., Ул. Председатель Jude Pharmaceutical Sciences и старший автор статьи подсчитали, что у людей, унаследовавших вариации генов, известных как ARID5B или IKZF1, вероятность развития ОЛЛ почти в два раза выше, чем у людей без вариаций. Даже тогда, по ее словам, риск остается низким. ВСЕ поражает примерно одного из 75 000 американцев. Шестьдесят процентов – дети и подростки.
"Одних генетических вариаций недостаточно, чтобы вызвать рак. Как и все виды рака, ОЛЛ у детей является многофакторным заболеванием," Реллинг объяснил. "Но эти результаты могут дать нам представление о механизме заболевания и реакции на него лекарств."
Было подтверждено, что точно такие же гены, ARID5B и IKZF1, изменены у британских детей с ОЛЛ. Это исследование было опубликовано Институтом исследований рака в Суррее, Англия, в том же выпуске журнала Nature Genetics.
В Санкт-Петербурге. Джуд, исследователи сотрудничали с коллегами из Детской онкологической группы (COG), которые предоставили дополнительные случаи для генетического анализа. COG – это международная группа медицинских учреждений, которые сотрудничают в области научных исследований и клинических испытаний лечения детских онкологических заболеваний.
Исследователи просканировали геномы 441 ребенка с ОЛЛ и контрольной группы из 17 958 здоровых от рака людей на предмет более 300 000 общих генетических вариаций, известных как однонуклеотидные полиморфизмы или SNP.
В результате поиска было обнаружено 18 SNP, частота которых значительно различалась между людьми с ОЛЛ и без нее. Шесть из 18 SNP были связаны с одним из четырех основных подтипов ALL.
Шесть включали два SNP, связанных с геном ARID5B. По словам Реллинга, около 11 процентов из контрольной группы наследуют вариации ARID5B с риском лейкемии как от матери, так и от отца. Для сравнения, такие же SNP ARID5B высокого риска были обнаружены у 38 процентов пациентов с типом ОЛЛ, известным как гипердиплоидный ОЛЛ. Этот подтип составляет около 20 процентов ВСЕХ пациентов.
Еще три SNP были отнесены к генам IKZF1 и DDC, которые расположены рядом друг с другом на 7-й хромосоме. IKZF1 также известен как IKAROS. Предыдущее исследование St. Джуд и COG связали приобретенные изменения в IKZF1 с повышенным риском рецидива ОЛЛ. Новые данные, связывающие наследственные вариации IKZF1 с повышенным риском развития ОЛЛ, подчеркивают необходимость лекарств, нацеленных на вариации в этом гене, сказал Реллинг.
По ее словам, как ARID5B, так и IKZF1 играют важную роль в нормальном развитии лимфоидных или белых кровяных телец. ARID5B принадлежит к семейству генов, вырабатывающих факторы транскрипции, которые помогают регулировать активность генов. "Если у них есть наследственная вариация, которая влияет на функцию этих генов, это вероятные пути того, как нормальная лимфоидная клетка может быть разрушена и преобразована в раковую клетку," Реллинг сказал.
Унаследованные вариации ARID5B также могут влиять на реакцию пациента на химиотерапию, особенно на препарат метотрексат. "Мы обнаружили, что эта же наследственная вариация также влияет на накопление препарата в лейкозных клетках. Накапливается лучше. Это позволяет нам использовать более низкую дозу и при этом вылечить лейкоз," Реллинг объяснил. "Эти результаты могут выявить новый маркер, который можно использовать для принятия решения о дозах метотрексата пациентам с различным статусом ARID5B."
Ученые не уверены, как идентифицированные ими SNP влияют на риск рака. Но исследования вариаций в экспрессии генов, связанных с геном ARID5B, показывают, что унаследованные вариации имеют биологическую функцию. Исследователи еще должны определить, что это.
Источник: St. Детская исследовательская больница Джуда