Экспериментальная модель использует управляемую генетикой биомеханику и стволовые клетки, полученные от пациентов, чтобы предсказать, какой тип наследственного порока сердца разовьется у ребенка, согласно авторам нового исследования в журнале Cell.
Многопрофильная группа, разрабатывающая технологию и возглавляемая Детским кардиологическим институтом Цинциннати, сообщает 19 мая, что позволит врачам вмешаться раньше, чтобы помочь пациентам управлять их состояниями и помочь информировать о будущих вариантах фармакологического лечения. В лабораторных испытаниях модель точно предсказывает, разовьется ли гипертрофическая или дилатационная кардиомиопатия на моделях мышей и клетках сердца, полученных из стволовых клеток пациентов.
"Эта технология позволит предсказать возможный сердечный фенотип у педиатрических пациентов и поможет направлять их лечение и будущий мониторинг," сказал Джеффри Молкентин, доктор философии, ведущий автор и исследователь в отделе молекулярной сердечно-сосудистой биологии в Детском Цинциннати и Медицинском институте Говарда Хьюза. "Это может помочь при консультировании пациентов по поводу занятий спортом, в которых внезапная смерть может наступить при гипертрофической кардиомиопатии. Или это может помочь решить, следует ли некоторым пациентам рассмотреть возможность установки имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора для предотвращения внезапной смерти по мере взросления."
Унаследованная кардиомиопатия – это генетически разнообразная группа заболеваний сердечной мышцы, поражающая примерно одного из каждых 500 человек. Существует два основных клинических проявления: гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) и дилатационная кардиомиопатия (ДКМП). Заболевания включают около 1500 различных мутаций генов в саркомерах, части сердечной мышцы, которая вызывает напряжение и сокращение.
При HCM камеры и клапаны сердца разрастаются так, что они не симметричны. Размер желудочковой камеры уменьшается, межжелудочковая перегородка утолщается, и пациенты страдают диастолической дисфункцией (при которой сердечная мышца обычно не расслабляется), что приводит к повышенному риску внезапной смерти от аритмии. При ДКМП у людей увеличивается камера левого желудочка, что сопровождается удлинением сердечных клеток (миоцитов), что приводит к снижению систолической функции и, в конечном итоге, к сердечной недостаточности.
Эффективных схем приема лекарств для лечения этих состояний не существует, хотя есть исследования, направленные на поиск новых лекарств. Единственное эффективное лечение в настоящее время – это пересадка сердца. По словам исследователей, это вызывает острую необходимость в разработке новых технологий для управления, лечения или предотвращения заболеваний.
Разрабатывая технологию, ученые проанализировали, как саркомеры создают напряжение в сочетании с изменениями цикла кальция, который имеет решающее значение для работы сердца. Связь между генерацией напряжения и кальциевым циклом нарушена у пациентов с мутациями саркомерного гена. По словам Молькентина, изменение можно измерить, а затем использовать для прогнозирования изменений в сердце по мере развития болезни.
Чтобы изучить влияние мутаций генов на этот процесс, исследователи протестировали множество генетически измененных мышей. Мыши-модели были либо нормальными (дикого типа), либо мышами, экспрессирующими разные генные мутации для различных кардиомиопатий.
Это позволило исследователям четко определенным образом изучить генерацию напряжения и связанную с этим скорость цикла кальция через сердечную мышцу. Эта информация была использована для создания математической модели для прогнозирования заболевания, которая учитывает общее напряжение, создаваемое изолированными кардиомиоцитами. Модель на основе алгоритмов, интегрированная по напряжению, смогла предсказать, будет ли сердце в моделях на мышах подвергнуться гипертрофическому или расширенному сердечному росту.
Затем ученые протестировали вычислительную модель на человеческих клетках пациентов с кардиомиопатией с использованием технологии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC). Перепрограммированные и полученные из реальных клеток фибробластов кожи пациента, ИПСК могут стать практически любым типом клеток человеческого тела, а затем использоваться для научных исследований свойств болезни.
Молькентин и его коллеги сгенерировали кардиомиоциты, характерные для конкретного пациента, которые под микроскопом можно увидеть пульсирующими ритмично, как бьющееся сердце. ИПСК, полученные от пациента, также несут тот же генетический состав (включая мутации), что и человек, жертвующий исходные стартовые клетки. В исследовании сердечные клетки ИПСК развивали тот же дефицит напряжения кардиомиопатии, что и собственное сердце пациента.
Затем исследователи использовали свой метод прогнозирования порока сердца, чтобы увидеть, насколько точно он определил тип сердечного порока у конкретных пациентов с кардиомиопатией. Совместно с сотрудниками Медицинской школы Стэнфордского университета Молькентин и его коллеги создали четыре линии развивающихся ранних стадий индивидуальных ИПСК сердечных клеток (кардиомиоцитов). Они сообщают, что их технология точно определила соотношение HCM и. ДКМП порок сердца у пациентов-доноров.
Исследователи продолжают разрабатывать и тестировать технологию, используя ее для определения состояния сердечной недостаточности у пациентов с конкретными мутациями в гене, кодирующем саркомер. Они предупреждают, что технологии еще не готовы к клиническому использованию, ожидая дальнейших испытаний и доработок.