Используя модель рыбок данио, исследователи определили лекарственное соединение, которое, по-видимому, обращает вспять аритмогенную кардиомиопатию (АКМ), наследственное заболевание и ведущую причину внезапной смерти у молодых людей. Выводы, проведенные исследователями из Медицинского центра Бет Исраэль Дьяконесса (BIDMC) и Бригама и женской больницы, представляют собой первый ключевой шаг в разработке новых методов лечения этого опасного состояния, для которого в настоящее время не существует профилактического лечения.
Исследование опубликовано в выпуске журнала Science Translational Medicine от 11 июня.
"Для некоторых людей ACM не имеет симптомов или предупреждающих знаков, а это означает, что первым и единственным проявлением болезни является внезапная смерть," объясняет автор-корреспондент Джеффри Э. Саффиц, доктор медицинских наук, председатель отделения патологии BIDMC и профессор патологии Гарвардской медицинской школы Маллинкродт. Заболевание поражает примерно 1 из 5000 человек во всем мире, часто поражая пациентов в возрасте до 35 лет.
ACM повреждает мышцы желудочков сердца (насосные камеры), так что со временем мышечные клетки или миоциты замещаются жировыми отложениями и фиброзом, что делает пациентов особенно восприимчивыми к аритмиям. Как только развивается аритмия, сердцебиение становится частым и неустойчивым, вызывая у жертвы головокружение или коллапс, а в самых серьезных случаях – внезапную сердечную смерть.
"В настоящее время нет доступных лекарств, которые могут надежно предотвратить аритмию и внезапную смерть при АКМ," объясняет Саффитц. Считается, что пациенты, у которых наблюдаются частые аритмии или многократные обмороки, подвержены риску внезапной смерти, и им часто имплантируют автоматический кардиодефибриллятор (ICD), который непрерывно контролирует сердечный ритм и посылает сердечный разряд в сердце, если он обнаруживает потенциально возможную угрозу. летальное нарушение ритма.
"Хотя ИКД могут спасти жизнь, они дороги и могут стать серьезным психологическим бременем для пациента," добавляет Саффитц. "Ожидание развития опасной для жизни аритмии, а затем использование устройства, которое остановит ее с помощью болевого шока, – не лучший способ справиться с этим состоянием. В первую очередь, мы должны найти лекарства, которые могут предотвратить возникновение аритмии."
Чтобы определить механизмы, лежащие в основе этого опасного заболевания, и найти потенциальные лекарства для предотвращения его начала, соавтор исследования Калум А. МакРэй, доктор медицинских наук, генетик из отделения сердечно-сосудистой медицины в Бригаме и женской больнице создал скрининговую модель АКМ у рыбок данио со специфичной для сердечных миоцитов экспрессией человеческой мутации в гене, кодирующем плакоглобин, который, как известно, вызывает АКМ у людей. Работая с рыбками данио, которые быстро развиваются и могут производиться в больших количествах, исследователи смогли увидеть явные доказательства сердечных заболеваний уже через 48 часов эмбрионального развития.
Затем они провели высокопроизводительный скрининг для тестирования 4800 химических веществ, чтобы определить супрессор фенотипа заболевания. В частности, одно химическое вещество, SB216763, продемонстрировало замечательную способность предотвращать или обращать вспять болезнь у рыб. Вооруженные этой новой информацией, исследователи подтвердили свои выводы, изучая модели ACM на млекопитающих и клетки сердечной мышцы человека, полученные из взрослых стволовых клеток пациентов с ACM.
"Мы обнаружили, что одна небольшая молекула [SB216763] может обратить вспять как повреждение мышечных клеток, так и компоненты аритмии ACM," говорит Саффитц. Эти новые результаты предоставляют убедительные доказательства того, что эти сложные болезненные процессы связаны с общим механизмом, который, по-видимому, связан с нарушением прямого транспорта ключевых белков к интеркалированному диску, участкам межклеточной адгезии.
"Также кажется, что мы открыли новый антиаритмический препарат на основе механизма, который может предотвратить или обратить вспять основные аномалии клеточной электрофизиологии в сердце в случаях ACM," говорит Саффитц. "Эта работа показывает, что можно смоделировать сложное заболевание человека на рыбе и использовать высокопроизводительные экраны больших химических библиотек для открытия эффективных новых лекарств, что может помочь заложить основу для будущих усилий в области химической биологии по внедрению таких лекарств в клиническую практику."