В кишечнике встречается больше посторонних веществ и потенциальных токсинов, чем в других частях тела, поэтому неудивительно, что здоровый кишечник поддерживается жестким контролем иммунных реакций. Они защищают от вредных патогенов, но переносят безвредные бактерии. Однако несоответствующий иммунный ответ может привести к хроническому воспалению и развитию воспалительного заболевания кишечника (ВЗК).
Макрофаги – это белые кровяные тельца, которые поглощают патогены и убирают умирающие клетки. Они дифференцируются от другого типа белых кровяных телец, моноцитов, и вместе эти клетки способствуют патологии ВЗК в толстой кишке. Однако механизмы, лежащие в основе этой дифференциации, и то, как макрофаги приобретают свойства, вызывающие воспаление толстой кишки, были неясны.
Группа японских исследователей во главе с Токийским медицинским и стоматологическим университетом (TMDU) использовала химически индуцированную мышиную модель ВЗК, чтобы показать, что путь передачи сигналов белка имеет решающее значение для образования макрофагов, вызывающих воспаление толстой кишки. Сигнальный путь улучшает доступ к промоторам генов, кодирующих медиаторы воспаления, тем самым увеличивая их экспрессию. Результаты исследования были недавно опубликованы в журнале Mucosal Immunology.
Воспалительные моноциты и макрофаги в толстой кишке мышей с ВЗК показали повышенную экспрессию белков, которые способствуют воспалительным ответам, по сравнению с другими популяциями клеток. Они также экспрессировали больше Stat1, фактора транскрипции, который усиливает экспрессию генов в ответ на стимуляцию IFNγ, сигнальной молекулой, высвобождаемой в присутствии патогенов.
"Мыши, у которых отсутствует экспрессия Stat1, дифференцировали меньшее количество воспалительных макрофагов из своей моноцитарной линии и, кроме того, у них развилось менее серьезное воспаление толстой кишки, чем у контрольных мышей," первый автор исследования Юсуке Наканиши говорит. "Это показывает важность сигнального пути IFNγ-Stat1 при воспалении толстой кишки."
Помимо вклада в дифференциацию воспалительных моноцитов в макрофаги, способные вызывать воспаление толстой кишки, команда также обнаружила, что передача сигналов IFNγ необходима для поддержания этой популяции макрофагов в воспаленной толстой кишке.
"Мы уже знали, что реакция на патогенные бактерии в кишечнике включает ремоделирование пакета ДНК-белка, известного как хроматин, что обеспечивает доступ для экспрессии генов, участвующих в воспалении," автор-корреспондент Тошиаки Охтеки говорит. "Это привело нас к исследованию роли IFNγ в аналогичном контексте, и мы обнаружили, что IFNγ ослабляет структуру хроматина вокруг промоторов двух генов, кодирующих медиаторы воспаления, что приводит к увеличению их экспрессии."
Это новое понимание того, как дисрегулируемые макрофаги развиваются в толстой кишке во время воспаления, может привести к идентификации новых мишеней для терапии ВЗК.