«Мы используем данио-рерио, чтобы изучить синдром Alagille, потому что эти позвоночные животные позволяют нам использовать экспериментальные подходы, которые не возможны с другими моделями болезни», говорит Дюк Дун, доктор философии, доцент в Человеческой Программе Генетики в SBP и ведущем авторе бумаги. «Развитие органа, особенно печень, высоко сохранено среди позвоночных животных – включая данио-рерио – и мутаций, которые мы создаем у данио-рерио, изменяют embryogenesis способом, согласовывающимся с людьми, делая его идеальной образцовой системой, чтобы изучить болезни, такие как синдром Alagille».Синдром Alagille – редкое генетическое отклонение, вызванное мутациями, прежде всего, в гене JAGGED1. Меньше чем в 1 проценте случаев мутация в гене NOTCH2 – причина.
Беспорядок имеет предполагаемую распространенность каждого 70000-го рождения и может затронуть печень, сердце, почки, кровеносные сосуды и другие ткани тела. Одна из основных функций синдрома Alagille – повреждение печени, вызванное потерей трубочек печени.
Нет в настоящее время никакого препарата или операции, которая может исправить за потерю трубочек печени.«Мы хотели получить дальнейшее понимание путем Зубчатых работ во время развития печени», заявляет Dong. «Мы уже знали что Зазубренная Метка спусковых механизмов, сигнализирующая в соседних клетках – ключевой шаг в развитии многих органов, включая печень. Но более глубокое понимание того, как Зубчатый регулирует формирование клетки трубочки в печени, могло сформировать стратегии помочь зафиксировать эти структуры, чтобы потенциально сэкономить 10 – 30 процентов пациентов, которым в конечном счете нужна пересадка печени».
Используя данио-рерио мутанта, исследовательская группа обнаружила, что Зазубренные сигналы прибывают из неожиданного типа клетки, полученных из эндодермы клеток в самой печени, стимулирующей идентичности клетки трубочки в печени. Результаты контрастируют с исследованием у мышей, которые предполагают, что трубочки уродливы из-за недостаточных Зубчатых сигналов от клеток в печеночных венах.
Команда Dong продемонстрировала, что Зубчатый непосредственно вызывает деятельность Метки, чтобы произвести все клетки трубочки в печени.«Наши результаты важны, потому что, зная местоположение и определенный тип клетки, которые требуют, Зубчатое выражение дает нам информацию, которой мы должны быть нацелены на терапию к правильному месту, чтобы дать компенсацию из-за отсутствия Зубчатой функции при синдроме Alagille», заявляет Dong. «И с достижениями, сделанными в генотерапии, используя технологии как CRISPR/Cas9, наши открытия помещают нас ближе в способность поставить генетические ‘исправления’ мутаций JAGGED1.«Поскольку клетки трубочки потеряны из-за отсутствия Зубчатой функции и не просто уродливы, как ранее думается, мы теперь должны также полагать, что регенеративные терапевтические подходы заменяют клетки трубочки, потерянные при этой болезни.
Действительно, у нас есть неопубликованные данные, предполагающие, что клетки трубочки могут восстановить, когда мы позволяем нормальной Зубчатой функции возобновляться».«Мы также исследуем возможность использования данио-рерио, чтобы определить потенциальные наркотики, которые могли облегчить патологии, вызванные потерей Зубчатой функции», добавляет Dong. «На самом деле мы – теперь подготовка для химического экрана и работающий над нахождением финансирования для этого проекта».«Это исследование показывает стоимость в изучении альтернативных моделей болезни.
В этом случае, данио-рерио были очень важны для продвижения нашего понимания Зубчатой функции в печени, позволив нам разработать новые терапевтические стратегии Синдрома Alagille».