Согласно исследованию, опубликованному в Aug. 10 выпуск Медицинского журнала Новой Англии.
Хунцзюнь Ши, доктор философии.D., из Университета Нового Южного Уэльса в Сиднее и его коллеги использовали геномное секвенирование для выявления потенциально патогенных вариантов генов в семьях, в которых у человека были множественные врожденные пороки развития. Используя анализы активности ферментов in vitro и количественно определяя метаболиты в плазме крови пациентов, авторы проверили функцию варианта. Модели мышей были сконструированы с аналогичными вариантами с использованием кластеризованной системы коротких палиндромных повторов с регулярными интервалами – Cas9.
Исследователи идентифицировали варианты в двух генах, которые кодируют ферменты кинуренинового пути: 3,4-диоксигеназа 3-гидроксиантраниловой кислоты (HAAO) и кинурениназа (KYNU). Гомозиготные варианты, предсказывающие изменения потери функции белков HAAO и KYNU, были у трех пациентов; у другого пациента были гетерозиготные варианты KYNU. Значительно сниженная активность in vitro наблюдалась для мутантных ферментов. У пациентов был снижен уровень циркулирующего НАД, который синтезируется de novo из триптофана посредством кинуренинового пути. Эмбрионы мышей Haao-null или Kynu-null имели дефекты, аналогичные наблюдаемым у пациентов, из-за дефицита NAD. Профилактика дефицита НАД во время беременности предотвратила дефекты у нулевых мышей.
"Нарушение синтеза НАД вызвало дефицит НАД и врожденные пороки развития у людей и мышей," авторы пишут. "Добавка ниацина во время беременности предотвратила пороки развития у мышей."