Исследование, проведенное исследователями из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) и Университетской сети здравоохранения (UHN) в Торонто, выявило молекулярный путь, который, по-видимому, имеет решающее значение для развития фиброза – рубцевание и чрезмерное отложение тканей, которые возникают в результате аномальных реакций заживления и могут нарушить функцию жизненно важных органов. В своем отчете, который получил предварительную онлайн-публикацию в Nature Medicine, исследователи описывают ряд молекулярных взаимодействий, которые необходимы для индукции фиброза легких и кожи на мышиной модели и, по-видимому, активны при фиброзном заболевании легких у человека.
"Способность органов к регенерации после травмы снижается с возрастом, поэтому аберрантное заживление в ответ на хроническое повреждение тканей у пожилых людей может привести к фиброзу, который является причиной 45 процентов смертей в развивающихся странах," объясняет Дэвид Лагарес, доктор философии, директор программы по матрице и механобиологии в Исследовательском центре фиброза MGH, соавтор-корреспондент отчета. "Фиброз – компонент хронической болезни почек, цирроза печени и фиброза легких; и путь, который мы определили, может быть терапевтической целью для остановки процесса и восстановления функции органов."
Нормальное заживление требует взаимодействия многих типов клеток – иммунных клеток, стволовых клеток и клеток соединительной ткани, называемых фибробластами. Активированные фибробласты называются миофибробластами и управляют многими аспектами процесса заживления. Но тяжелые или повторяющиеся травмы могут привести к гиперактивности миофибробластов, вызывая неконтролируемое скопление тканей, что приводит к фиброзу. Молекулярные медиаторы, лежащие в основе активации фибробластов, плохо изучены, и их идентификация была в центре внимания текущего исследования.
"Мы специально хотели определить факторы, которые могут контролировать профибротическую активность, не влияя на нормальное заживление ран," – говорит соавтор-корреспондент Мохит Капур, доктор философии, директор отдела исследований артрита Исследовательского института Крембила при UHN. "Выявление этих факторов не только улучшит наше понимание патогенеза фиброза, но и предоставит новые антифибротические мишени для многих заболеваний."
Сначала исследователи провели поиск в базе данных экспрессии генов для генов, которые были активированы в фибробластах у пациентов с двумя важными фиброзными заболеваниями – идиопатическим фиброзом легких (IPF) и системным склерозом или склеродермией – по сравнению со здоровыми людьми. Один из идентифицированных генов кодирует белок клеточной мембраны эфрин-B2, который связывается с рецепторами соседних клеток. Во время нормального развития эфрин-B2 регулирует образование и сборку кровеносных сосудов, и его активность связана с развитием новых кровеносных сосудов внутри и вокруг злокачественных опухолей.
После подтверждения повышенной экспрессии эфрина-B2 в наборе фибробластов легких у пациентов с IPF, команда обнаружила, что подавление экспрессии эфрина-B2 блокирует развитие фиброза легких на модели мышей. Дальнейшее исследование показало, что привлечение дополнительных фибробластов к участкам повреждения легких и их активация в миофибробласты вызывается, когда часть белка эфрина-B2, выходящая за пределы клеточной мембраны, отрезается ферментом под названием ADAM10, высвобождая молекулу под названием сефрин-B2.
"Открытие того, что эта внеклеточная часть эфрина-B2 отщепляется от поверхности клетки и секретируется в воздушное пространство после повреждения легких, было совершенно неожиданным и привело нас к гипотезе о том, что эта растворимая форма эфрина-B2 может способствовать фиброзу легких," – говорит Лагарес, главный исследователь отделения легочной медицины и реанимации MGH и преподаватель Гарвардской медицинской школы. "Хотя эфрин-B2 обычно взаимодействует с рецепторами на разных типах клеток, как эфрин-B2, так и его рецепторы экспрессируются на поверхности миофибробластов, где их взаимодействие обычно подавляет процесс, приводящий к чрезмерному накоплению фиброзной ткани. В новом механизме, который мы обнаружили, высвобождение сфрина-B2 предотвращает это ингибирующее взаимодействие и активирует рецепторы, что приводит к усилению фиброза тканей."
В их мышиной модели фиброза легких ингибирование ADAM10 предотвращало выделение сефрина-B2 и уменьшало фиброз и смерть. Повышенная передача сигналов ADAM10-sEphrin-B2 была также обнаружена в фибробластах легких пациентов с IPF, а ингибирование фермента уменьшало выделение sEphrin-B2 в клетках как пациентов с IPF, так и здоровых добровольцев. Подавление передачи сигналов ADAM10-sEphrin-B2 также снижает экспрессию некоторых белков, связанных с фиброзом, в миофибробластах пациентов с IPF, а уровни sEphrin-B2 были выше как в легочной жидкости, так и в плазме пациентов, чем у здоровых добровольцев.
"Миофибробласты отсутствуют в здоровых тканях, но их количество и активность заметно увеличиваются при фиброзных заболеваниях," говорит Капур, старший научный сотрудник UHN. "Наша идентификация пути ADAM10-sEphrin-B2 как промотора активации миофибробластов дает нам ряд привлекательных терапевтических мишеней для лечения легочных и других фиброзных заболеваний." Команда продолжает исследовать фиброгенную программу, вызванную передачей сигналов эфрина-B2 в активированных миофибробластах, и тестировать потенциальную эффективность нейтрализующих антител к эфрину-B2 при фиброзе тканей.
Руководящей силой этой работы был покойный Эндрю Тагер, доктор медицины, из MGH Pulmonary and Critical Care Medicine, который основал то, что сейчас называется Исследовательским центром фиброза Эндрю Тагера. "Энди был гигантом в исследованиях фиброза легких и одним из самых влиятельных научных умов в этой области. Его видение и понимание имели решающее значение для открытия пути ADAM10-sEphrin-B2 при легочном фиброзе" говорит Лагарес. Соавтор этой статьи о медицине природы и доцент медицины Гарвардской медицинской школы, Тагер скончался в августе 2017 года.