Изучая спинномозговую жидкость у людей из группы риска по болезни Альцгеймера, исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Луи обнаружил, что вариация гена, которая не считалась опасной, на самом деле может увеличить шансы развития болезни Альцгеймера, если она возникает в тандеме с другим вариантом гена, который, как известно, повышает риск.
Результаты доступны в Интернете в журнале Public Library of Science (PLoS) Genetics.
"До сих пор варианты генов Альцгеймера классифицировались только как патогенные или непатогенные," сказал Карлос Кручага, доктор философии, старший автор исследования. "Теперь мы знаем, что некоторые из этих вариантов, и особенно некоторые комбинации вариантов, могут быть серьезными факторами риска заболевания, но большинство исследователей не уделяют им особого внимания. Мы считаем, что наши выводы могут изменить это."
Исследователи секвенировали основные гены Альцгеймера у четырех групп людей. Первую группу составили люди с очень высоким уровнем тау-белка в спинномозговой жидкости, известного фактора риска болезни Альцгеймера. Тау присутствует в клубках головного мозга пациентов с этим заболеванием.
Члены второй группы имели очень низкий уровень белка бета-амилоида в спинномозговой жидкости, что также является известным риском заболевания. Бета-амилоид объединяется в бляшки, которые усеивают мозг пациентов с болезнью Альцгеймера.
Исследователи также изучили людей с очень низким уровнем тау и очень высоким уровнем бета-амилоида. Предполагается, что эти люди имеют очень низкий риск болезни Альцгеймера.
"Мы использовали людей с экстремальными уровнями этих белков для выявления известных вариантов генов, связанных с болезнью Альцгеймера," Кручага сказал. "Затем мы проанализировали связь этих вариантов с риском, и именно тогда мы обнаружили вариации генов, которые увеличивают риск заболевания, когда они появляются вместе с другими вариантами риска."
Сосредоточившись на людях с очень высоким или низким уровнем тау или бета-амилоида, команде Кручаги было легче найти потенциально опасные варианты генов, используя ДНК меньшего числа субъектов, чем это потребовалось бы, если бы они изучали спинномозговую жидкость, взятую у невыбранных людей.
До этого исследования исследователи знали, что ген ApoE4 несет наибольший известный генетический риск позднего спорадического развития болезни Альцгеймера. У европеоидов с двумя копиями этого гена вероятность развития болезни Альцгеймера к 75 годам в 10-30 раз выше, чем у тех, у кого вместо этого есть варианты ApoE3 или ApoE2.
Примерно от 40 до 65 процентов пациентов с болезнью Альцгеймера имеют по крайней мере одну копию ApoE4, но по крайней мере одна треть из тех, у кого в конечном итоге развивается болезнь Альцгеймера, не имеют этого гена, а у некоторых людей с двумя копиями ApoE4 это заболевание никогда не развивается. Результаты этого исследования могут помочь объяснить, почему.
Команда Кручаги обнаружила, что когда у людей была одна копия ApoE4, а также конкретный вариант гена Альцгеймера под названием PSEN1, их риск развития болезни Альцгеймера был таким же, как у людей, у которых было две копии ApoE4.
"Ранее считалось, что вариант PSEN1, который мы идентифицировали в этом исследовании, маловероятен," сказал Кручага, доцент психиатрии. "Но мы обнаружили, что этот вариант гена PSEN1 каким-то образом взаимодействует с ApoE4, повышая риск."
Кручага и его коллеги начали исследование с ДНК 212 добровольцев. Они сосредоточились только на шести генах, ранее определенных как факторы риска болезни Альцгеймера: ApoE, белок-предшественник амилоида (APP), PS1, PS2, програнулин (GRN) и тау (MAPT). Затем исследователи идентифицировали все варианты, встречающиеся в каждом из этих генов.
Полученные данные помогают проиллюстрировать, как относительно небольшое количество генетических вариаций может вызывать так много случаев болезни Альцгеймера.
"Текущие крупные исследования болезни Альцгеймера выявили меньшее количество генов, чем мы ожидали," Кручага сказал. "Итак, вопрос в том, откуда исходит остальной сигнал? И этот документ является четкой иллюстрацией того, что взаимодействие между генами способствует увеличению риска болезни Альцгеймера."