Это открытие, которое получает публикацию онлайн в PNAS Ранний Выпуск, представляет работу Совместного Центра Паркинсонизма Дистонии X-linked в Отделе MGH Невралгии, направленной Нутэном Шармой, Мэриленд, доктора философии, и Кристопэра Брэгга, доктора философии, который с Лори Озелиусом, доктором философии, является co-ведущим-автором отчета.«XDP заставляет определенные нервные клетки в мозгу прогрессивно умирать, и его причину было трудно понять», объясняет Брэгг. «Перед нашим исследованием было сообщено, что все пациенты XDP разделяют семь изменений в своей ДНК в идентичном образце, известном как haplotype, но это не было известно, который, если таковые имеются, этих изменений могло бы быть ответственно за болезнь. Мы теперь показали, что образец в пациентах на самом деле не идентичен и что изменение в одном из этих изменений последовательности сильно определяет возраст, в котором сначала появляются признаки».
Эти начальные признаки чаще всего включают дистонию – ненамеренные сокращения мышц, которые могут вызвать части тела в неправильный, иногда искривляемые положения. Признаки появляются обычно вокруг возраста 40 и могут затронуть многократные группы мышц – особенно голова и шея, которая может вмешаться в способность говорить и глотать. Со временем пациенты также появляются подобные болезни Паркинсона симптомы, такие как медлительность движения и походки перетасовки, и становятся более с ограниченными возможностями, в то время как болезнь прогрессирует.
Во многих случаях пациенты умирают от осложнений, включая инфекции и пневмонию.Изменения последовательности ДНК, связанные с XDP, все расположены на X хромосомах, группирующихся вокруг гена под названием TAF1, который регулирует, как гены выражены в клетках.
Один из этих, которые изменяет последовательность, является вставкой большого фрагмента ДНК, известной как ретротранспозон, тип элемента ДНК, который может переместиться от одного места в геноме другому. В то время как большинство ретротранспозонов в геноме человека мягко, некоторые введены на местах, которые разрушают нормальную функцию окружающих генов и вызывают болезнь. Команда во главе с Озелиусом и Брэггом проанализировала последовательность ретротранспозона XDP в 140 пациентах из Филиппин и Северной Америки и обнаружила существенные различия между пациентами в длине сегмента, состоящего из повторяющихся последовательностей ДНК. Количество повторений коррелировалось с возрастом, в которых признаках сначала появляется – пациенты с более длинными повторными трактатами развивали XDP в более ранних возрастах, в то время как те с более короткими повторными длинами не показали признаки до позже в жизни.
«Это первые данные, непосредственно связывающие последовательность ДНК в XDP к клиническому проявлению болезни, которое является самыми сильными доказательствами до настоящего времени, что этот ретротранспозон – вероятная причина этой болезни», говорит Брэгг.Озелиус добавляет, «Это далее показывает, что XDP – другой пример того, что называют болезнями расширения повторения ДНК, многие из которых затрагивают мозг, такой как болезнь Хантингтона и некоторые формы амиотрофического бокового склероза. Главный вопрос теперь состоит в том, могут ли методы лечения, развиваемые для тех беспорядков, обладать подобными преимуществами для пациентов с XDP».Шарма, также соавтор отчета о PNAS, объясняет, «В настоящее время доступные лечения XDP чрезвычайно ограничены, состоя только из нескольких пероральных препаратов, инъекции ботулотоксина в затронутые мышцы, чтобы уменьшить болезненные сокращения мышц и глубокую мозговую стимуляцию, которая является сложной нейрохирургической процедурой.
Но подавляющее большинство пациентов XDP живет на Панае, где такое лечение не легко доступно. Часть миссии нашего центра, в дополнение к исследованию, которое мы выполняем, должна улучшить доставку ухода в тех регионах, которые мы упорно работаем, чтобы сделать в сотрудничестве с филиалами на Филиппинах».