Ученые из онкологического центра Киммела при Университете Томаса Джефферсона в Филадельфии сделали ключевое открытие о механизме метастазирования рака груди, процесса, посредством которого рак распространяется. Сосредоточение внимания на названном гене "Такса," или DACH1, они начинают определять новые терапевтические цели, чтобы остановить распространение рака.
Сообщая о своих выводах в Proceedings of the National Academy of Sciences, исследователи во главе с Ричардом Пестеллом, М.D., Ph.D., Директор онкологического центра Киммела в Джефферсоне и профессор и заведующий кафедрой биологии рака в Медицинском колледже Джефферсона показали, что клетки рака груди секретируют общий воспалительный белок, ИЛ-8. Когда ученые заблокировали белок у мышей с помощью антител, они обнаружили, что это полностью остановило распространение рака груди в легкие.
Кроме того, команда обнаружила, что ген DACH1 обычно блокирует выработку IL-8.
"Это очень важное исследование доктора. Пестелл и его коллеги демонстрируют, что белковая такса блокирует метастазирование на модели мыши и что это происходит за счет снижения выработки хемокина IL-8," говорит Макс Вича, M.D., директор Комплексного онкологического центра Мичиганского университета в Анн-Арборе. "Интересно, что снижение содержания таксы и повышение уровня ИЛ-8 связаны с агрессивным метастатическим раком груди у женщин. Наша лаборатория обнаружила, что IL-8 регулирует стволовые клетки рака груди и что эти клетки опосредуют метастазирование. Работа доктора Пестелла предполагает, что такса является ключевым регулятором этого процесса."
DACH1 обычно регулирует развитие глаз и других тканей, играя роль в определении судьбы некоторых типов клеток. В предыдущей работе д-р. Пестелл и его сотрудники показали, что DACH1 может управлять генами, вызывающими рак, и возвращать их в нормальное состояние. Команда нашла доказательства от более чем 2000 пациентов с раком груди, что чем больше ген выражается в раке груди, тем лучше пациент работает, что позволяет предсказать индивидуальный прогноз.
Поскольку исследователи знали, что DACH1 теряется при таком инвазивном раке груди, который имеет плохой прогноз, они исследовали его потенциальную роль в способности раковых клеток мигрировать и вторгаться, что является прелюдией к метастазированию. Они сосредоточились на его воздействии на онкогены, вызывающие рак, такие как Ras и Myc.
В серии экспериментов ученые во главе с доктором. Пестелл и первый автор Kongming Wu, Ph.D., доцент кафедры биологии рака в Медицинском колледже Джефферсона изучил эффекты добавления DACH1 к клеткам груди, которые становятся злокачественными из-за различных онкогенов. Например, когда они добавили DACH1 к Ras-индуцированным клеткам рака молочной железы, они увидели более чем 75-процентное сокращение миграции клеток. Клетки, ставшие злокачественными из-за онкогена ErbB2, показали снижение миграции на 50%. Клетки, ставшие злокачественными с помощью Myc, также мигрировали на 50% меньше.
Исследователи провели протеомный анализ, протестировав экспрессию сразу многих белков, чтобы увидеть, какие из них могут регулироваться DACH1. Они обнаружили, что IL-8 является важной мишенью для DACH1, который помогает регулировать миграцию и метастазирование клеток рака груди. В исследованиях на мышах они показали, что DACH1 снижает уровни генетического материала (мРНК) IL-8 примерно на 90 процентов при раке, вызванном Ras.
По словам доктора. Ву, ген IL-8 также является известной мишенью для Ras, помогая рекрутировать образование новых кровеносных сосудов для питания развивающегося рака – процесс, называемый ангиогенезом. Он отмечает, что хорошо известно, что опухоли с высоким уровнем IL-8 имеют худший клинический прогноз.
"Полученные данные свидетельствуют о важной роли IL-8 в блокировании прогрессирования рака и метастазирования," говорит доктор. Ву. "Поскольку IL-8 является широко распространенным белком, его можно использовать для блокирования метастазов, возможно, в конечном итоге в качестве мишени для генной терапии."
Источник: Университет Томаса Джефферсона