Хотя метастатический устойчивый к кастрации рак предстательной железы (мКРРПЖ) обычно имеет ограниченный ответ на иммунотерапию, подгруппа пациентов, у которых до лечения были доказательства активных Т-клеточных ответов в их опухолях, испытала более длительную выживаемость после лечения ипилимумабом в испытании фазы II в Университете им. Техасский онкологический центр Андерсона.
Результаты, опубликованные сегодня в Science Translational Medicine, предполагают, что некоторым пациентам с мКРРПЖ могут помочь ингибиторы иммунных контрольных точек, и предоставляют биомаркеры для идентификации этой подгруппы.
"Наши результаты показывают, что блокада иммунных контрольных точек может спровоцировать Т-клеточные реакции на неоантигены опухоли, несмотря на низкую мутационную нагрузку опухоли при раке простаты," сказал ведущий автор Сумит Субудхи, М.D., Ph.D., доцент кафедры онкологии мочеполовой системы. "Мы обнаружили специфические маркеры среди подгруппы пациентов с наибольшим преимуществом, такие как плотность Т-клеток и передача сигналов интерферона-γ, которые могут помочь улучшить нашу способность отбирать пациентов для лечения с блокадой контрольных точек."
Раковые образования с наиболее сильным ответом на ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как меланома или рак легких, как правило, имеют высокий уровень основных генных мутаций, что приводит к выработке мутационных белков или неоантигенов, которые могут быть распознаны иммунной системой как аномальные. Рак простаты имеет относительно низкий уровень мутаций и меньше неоантигенов.
Однако небольшие группы пациентов с мКРРПЖ в рамках более крупных исследований фазы III показали благоприятные результаты для ингибиторов контрольных точек, объяснил Субудхи, что побудило исследователей задаться вопросом, можно ли стимулировать эффективный иммунный ответ блокадой контрольных точек в опухолях с низким уровнем мутаций.
Чтобы исследовать этот вопрос, исследовательская группа запустила исследование фазы II в сотрудничестве с платформой иммунотерапии доктора медицины Андерсона, которую возглавляет автор-корреспондент Падмани Шарма, штат Массачусетс.D., Ph.D., профессор кафедры онкологии и иммунологии мочеполовой медицины. Платформа является частью программы Moon Shots Program, совместной работы по ускорению превращения научных открытий в клинические достижения, спасающие жизни пациентов.
С января 2015 г. по май 2018 г. в испытании участвовали 30 пациентов MD Anderson с mCRPC. Из них 29 получили как минимум одну дозу ипилимумаба и могут быть включены в окончательный анализ. Среднее время наблюдения после первого сеанса лечения составило 45.5 месяцев.
У всех пациентов медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) по данным рентгенографии составила 3 месяца, а медиана общей выживаемости (ОВ) – 24.3 месяца. Восемь пациентов (28%) испытали токсичность 3 степени, наиболее частыми из которых были дерматит и диарея, и ни у одного не наблюдалось токсичности 4 или 5 степени.
Исследователи отметили "благоприятный" когорта из девяти пациентов с ВБП более шести месяцев и ОВ более одного года, а также "неблагоприятный" когорта из десяти пациентов с ВБП менее шести месяцев и ОВ менее одного года. На момент анализа шесть (67%) пациентов из "благоприятный" когорта были живы, с выживаемостью от 33 до 54 месяцев.
Сравнивая образцы до лечения из этих двух когорт, исследователи определили маркеры, связанные с улучшенными ответами на блокаду контрольных точек. Те, кто в "благоприятный" когорта имела более высокую плотность цитотоксических Т-клеток и Т-клеток памяти в опухоли, а также повышенную экспрессию передачи сигналов интерферона (IFN) -γ.
Кроме того, исследователи показали, что Т-клетки, изолированные от пациентов в "благоприятный" когорта были способны распознавать неоантигены, присутствующие в их опухоли, и реагировать на них, тогда как Т-клетки пациентов из "неблагоприятный" группа, похоже, не имела одинаковых ответов.
"Нас обнадежили, увидев, что рак простаты с низкой мутационной нагрузкой действительно экспрессирует неоантигены, которые вызывают Т-клеточные ответы, которые приводят к благоприятным клиническим исходам," сказал Шарма. "Наши результаты показывают, что иммунная контрольная терапия против CTLA-4 требует дополнительных исследований с целью разработки стратегий лечения, которые могут улучшить выживаемость пациентов с метастатическим раком простаты."
В дальнейшем авторы планируют изучить этот вопрос в более крупных межведомственных исследованиях, чтобы подтвердить результаты текущего исследования.