Комбинирование внутриопухолевой электропорации ДНК интерлейкина-12 (IL-12) (тавокиноген телеплазмид или TAVO) с ингибитором иммунных контрольных точек пембролизумабом (Кейтруда) привело к клиническим ответам у пациентов с иммунологически спокойной прогрессирующей меланомой, согласно опубликованным результатам исследования фазы II. в журнале Clinical Cancer Research, Американской ассоциации исследований рака.
"В последние годы подавление иммунных контрольных точек стало обычным лечением первой линии при меланоме," сказал Адиль Дауд, доктор медицины, клинический профессор Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) и директор клинических исследований меланомы в Центре комплексного онкологического лечения семьи Хелен Диллер UCSF. "Тем не менее, примерно 40 процентов меланом считаются «холодными», что означает отсутствие достаточной инфильтрации иммунных клеток внутри опухоли и, следовательно, плохой ответ на эту терапию." По оценкам, только от 12 до 15 процентов "холодно" меланомы реагируют на подавление иммунных контрольных точек, добавил Дауд. "Большой вопрос в этой области – как превратить эти «холодные» меланомы в «горячие», которые будут реагировать на подавление иммунных контрольных точек."
В этом исследовании фазы II с участием одной группы Дауд и его коллеги изучили влияние лечения пациентов с "холодно" меланомы с комбинацией ингибитора иммунных контрольных точек пембролизумаба и ДНК-плазмиды, кодирующей IL-12 (TAVO). IL-12 – это цитокин, который запускает набор иммунных клеток. Чтобы снизить токсичность, связанную с системным введением ИЛ-12, Дауд и его коллеги использовали электропорацию для доставки TAVO непосредственно в очаги меланомы.
В исследование было включено 23 взрослых пациента с неоперабельной или метастатической меланомой, у которых были доступные очаги поражения и которые, согласно прогнозам, плохо ответили на пембролизумаб, исходя из доли иммунных клеток, положительных по контрольным точкам, в их опухолях. Пациентам проводилась электропорация ТАВО в 1, 5 и 8 дни каждого шестинедельного цикла, а пембролизумаб – каждые три недели. Пациенты продолжали лечение до подтверждения прогрессирования заболевания, до двух лет.
Ответы наблюдались у девяти из 22 оцениваемых пациентов, при этом показатель объективного ответа составил 41 процент. Тридцать шесть процентов пациентов испытали полный ответ. Средняя выживаемость без прогрессирования составила 5.6 месяцев, а медиана общей выживаемости не была достигнута после среднего периода наблюдения 19.6 месяцев. Помимо регресса электропорированных поражений, регресс также наблюдался у 29 человек.2 процента необработанных поражений. Ответы на нелеченные поражения могут быть связаны с пролиферацией и циркуляцией специфичных для рака иммунных клеток по всему телу, объяснил Дауд.
По словам Дауда, побочные эффекты степени 3 или выше были ограничены и включали боль, озноб, пот и целлюлит, в дополнение к токсичности, обычно наблюдаемой при применении одного пембролизумаба.
Изучая образцы тканей до и после лечения, Дауд и его коллеги обнаружили, что комбинированное лечение увеличивает количество иммунных клеток в микросреде опухоли по сравнению с исходными уровнями. Это увеличение наблюдалось как для респондентов, так и для неответчиков; однако у неответчиков также было большее количество иммунодепрессивных клеток. Анализ экспрессии генов показал, что комбинированное лечение привело к активации иммуноактивирующих генов в опухолевых клетках пациентов. Кроме того, лечение увеличивало количество пролиферирующих иммунных клеток в периферической крови как респондеров, так и не отвечающих, что указывает на активацию системного иммунного ответа.
"Комбинация пембролизумаба с электропорацией TAVO улучшила ответы у этих пациентов, у которых прогнозировался очень слабый ответ на ингибирование иммунных контрольных точек одним агентом," сказал Дауд.
"Используя электропорацию для локальной доставки TAVO, мы смогли избежать многих токсических эффектов, связанных с системным введением IL-12, при этом сохраняя клинические ответы и индуцируя инфильтрацию иммунных клеток в обработанных и необработанных очагах меланомы," Дауд добавил.
Основываясь на этих выводах, текущая работа Дауда и его коллег направлена на то, чтобы понять, как вызвать реакцию у пациентов, которые не ответили на комбинацию TAVO и пембролизумаба. Кроме того, Дауд и его коллеги в настоящее время проводят исследование фазы II внутриопухолевого приема ТАВО плюс пембролизумаб у пациентов, у которых наблюдается прогрессирование на фоне приема пембролизумаба или ниволумаба. Дауд также заинтересован в изучении влияния комбинированной терапии на другие "холодно" типы опухолей, включая рак груди.
"Хотя наши результаты многообещающие, ключевым ограничением этого подхода является то, что примерно 60 процентов пациентов все еще не ответили," объяснил Дауд. Дополнительным ограничением является то, что электропорация не подходит для пациентов с недоступными поражениями.