Наборы генов, связанных с устойчивостью к иммунотерапии у пациентов с метастатическим уротелиальным раком мочевого пузыря, были идентифицированы и подтверждены исследователями на горе Синай. В исследовании, опубликованном в журнале Clinical Cancer Research, команда обнаружила сигнатуры генов, представляющие адаптивный иммунитет и про-онкогенное воспаление, которые отвечали за чувствительность или устойчивость к ингибиторам иммунных контрольных точек, лекарствам, которые помогают иммунной системе организма распознавать и атаковать раковые клетки.
"Эти результаты позволили нам идентифицировать потенциальные биомаркеры у пациентов, которые с меньшей вероятностью будут положительно реагировать на ингибиторы иммунных контрольных точек, а также новые комбинированные терапевтические подходы, которые могут преодолеть такую резистентность у этих пациентов," говорит старший автор Мэтью Гальский, доктор медицины, профессор медицины (гематология и медицинская онкология), Медицинская школа Икана на горе Синай.
Примечательно, что результаты показали, что баланс между адаптивным иммунитетом и про-онкогенным воспалением в индивидуальном микроокружении опухоли – отраженный этими двумя сигнатурами генов – лучше всего предсказывает ответ или устойчивость к блокаде иммунных контрольных точек. Затем исследователи определили специфические клетки в микросреде опухоли, связанные с устойчивостью к блокаде иммунных контрольных точек, и потенциальные мишени для терапии, предназначенной для преодоления устойчивости.
На протяжении десятилетий стандартным лечением метастатического уротелиального рака мочевого пузыря была химиотерапия на основе платины, хотя в последние годы ситуация резко изменилась с появлением ингибиторов иммунных контрольных точек PD-1 и PD-L1. Однако этот терапевтический прорыв имел свои пределы: только от 20 до 25 процентов пациентов с раком мочевого пузыря реагируют на лечение, что вызвало интенсивную охоту ученых-биомедиков за механизмами устойчивости.
"Используя данные секвенирования РНК из двух клинических испытаний и данные секвенирования одноклеточной РНК из когорты опухолей мочевого пузыря, мы идентифицировали подмножество генов и иммунных клеток, связанных с адаптивным иммунитетом и улучшенными результатами ингибиторов контрольных точек, а также подмножество, связанное с проколкогенным воспалением. и устойчивость к блокаде PD-1 / PD-L1 у пациентов с уротелиальным раком," Доктор. Гальский говорит.
Это исследование является одним из первых, в котором для изучения устойчивости к иммунотерапии использовалось как объемное, так и одноклеточное секвенирование РНК опухолей мочевого пузыря человека. Массовое секвенирование исследует сочетание генов, экспрессируемых каждой отдельной клеткой в опухоли, в то время как одноклеточное секвенирование – метод, который становится все более важным в исследованиях рака – сосредотачивается на экспрессии генов каждой отдельной клеткой, что дает беспрецедентные знания о сложности и неоднородности клетки, составляющие опухоль.
Благодаря этой комбинации секвенирования РНК исследователи узнали, например, что баланс адаптивного иммунитета и про-онкогенного воспаления в микроокружении опухоли может определять устойчивость к PD-1 / PD-L1 при уротелиальном раке. Адаптивный иммунитет – это способность организма распознавать конкретных чужеродных захватчиков и реагировать на них, в то время как про-онкогенное воспаление – это контрпродуктивная реакция иммунной системы, которая в конечном итоге может способствовать росту и прогрессированию рака.
"Если микросреда опухоли больше ориентирована на адаптивный иммунитет, у иммунотерапии больше шансов на положительные результаты," объясняет доктор. Гальский, заместитель директора по трансляционным исследованиям и содиректор Центра передового опыта по лечению рака мочевого пузыря в Институте рака Тиша. "С другой стороны, если микросреда опухоли склоняется к про-онкогенному воспалению, то применение только ингибиторов контрольной точки PD-1 / PD-L1 вряд ли будет успешным, и могут потребоваться новые комбинированные подходы."
Исследователи горы Синай придумали термин "Оценка 2IR" измерить этот баланс.
В результате всестороннего анализа РНК команда определила не только потенциальные биомаркеры устойчивости к лечению, но и определенную подгруппу белых кровяных телец, известных как миелоидные фагоцитарные клетки, которые связаны с проколкогенным воспалением и, следовательно, резистентностью. Таким образом, они служат перспективными мишенями для терапевтических подходов, сочетающих иммунотерапию, такую как блокада PD-1 / PD-L1, с лекарствами, разработанными для преодоления резистентности, создаваемой миелоидными клетками. Эти новые комбинированные стратегии сейчас включаются в будущие клинические испытания.
"Наше исследование показывает, что специфическое клеточное состояние миелоидных клеток, лежащих в основе проанцерогенного воспаления, является причиной устойчивости к блокаде иммунных контрольных точек у очень большого процента пациентов с уротелиальным раком мочевого пузыря," Доктор. Гальский говорит. "Это важное открытие, которое, по нашему мнению, может привести к лучшему фокусированию и направлению разработки эффективных комбинированных методов лечения – и не только для рака мочевого пузыря, но и для других типов опухолей".