Использование иммунной системы для борьбы с опухолями – подход, обеспечиваемый иммунотерапией – привело к замечательным результатам у некоторых онкологических больных, но во многих других раковые клетки уклоняются от лечения и продолжают распространяться. Теперь команда исследователей из Института Броада Массачусетского технологического института и Гарварда и Института рака Дана-Фарбер определила паттерн экспрессии генов, который клетки меланомы человека используют для сопротивления иммунотерапии, и продемонстрировала подход комбинированной терапии, который может преодолеть эту устойчивость.
Статья, опубликованная сегодня в Cell, опубликована вместе с сопутствующим исследованием иммунотерапии, проводимым отдельной исследовательской группой из Broad Institute и Массачусетской больницы общего профиля.
"Имея дополнительные данные, мы надеемся, что методы и специфическая комбинированная терапия, выявленные в нашем исследовании, могут принести реальную пользу пациентам," сказал соавтор исследования Бенджамин Изар, инструктор по медицине и онколог меланомы в Институте рака Дана-Фарбер и научный сотрудник Института Броуда. Он и Авив Регев, директор обсерватории клеток Клармана в Институте Броуда, профессор биологии Массачусетского технологического института и исследователь HHMI, являются соавторами статьи.
"Наша команда в высоком разрешении составила карту устойчивой к иммунотерапии меланомы," добавлен Регев. "Мы обнаружили программу экспрессии генов, которая может помочь предсказать устойчивость к иммунотерапии еще до начала лечения, и потенциальный способ обратить эту программу вспять, чтобы отсрочить или противодействовать этой устойчивости."
Используя данные секвенирования одноклеточной РНК, исследователи проанализировали тысячи клеток меланомы от более чем 30 пациентов с меланомой, половина из которых продемонстрировала устойчивость к иммунотерапии. Команда определила отчетливый паттерн экспрессии генов, который коррелировал со снижением присутствия Т-клеток в опухоли и другими особенностями устойчивости к иммунотерапии.
Измеряя уровни этого "программа сопротивления" до начала лечения команда могла предсказать, как опухоли будут реагировать на иммунотерапию, тем самым решив серьезную клиническую проблему в области иммуноонкологии. Этот анализ был проведен на более крупных независимых группах пациентов с меланомой, собранных в сотрудничестве с коллегами из Массачусетской больницы общего профиля и Университета Эссена в Германии. А в другой когорте пациентов группа показала, что раковые клетки еще больше усиливают эту программу при воздействии иммунотерапии.
Программа сопротивления включала сигналы, которые являются признаками уклонения иммунной системы. Аномальные клетки обычно имеют на своей поверхности вещества, называемые антигенами, которые позволяют Т-клеткам оседать и уничтожать их. Но устойчивые опухолевые клетки способны снижать уровень антигена и прятаться от иммунной системы. Они также уменьшают количество ферментов, на которые воздействуют Т-клетки, делая нападение неэффективным, если оно действительно происходит. Другие гены, экспрессируемые в этой программе, включают те, которые вызывают чрезмерную пролиферацию клеток.
"Мы обнаружили, что множественные механизмы уклонения от иммунитета и другие признаки роста рака тесно ко-регулируются друг с другом в этой программе устойчивости," сказала Ливнат Джерби, научный сотрудник лаборатории Регева и первый автор статьи. "Уже сообщалось, что определенные мутации в этих путях вызывают устойчивость к иммунотерапии, но здесь мы показываем, что существует общая регуляторная программа, контролирующая их экспрессию."
Поняв эту молекулярную стратегию, исследователи начали изучать способы ее подавления и повышения чувствительности опухолевых клеток меланомы к иммунотерапии. Анализируя данные по сотням клеточных линий человека, команда предсказала, что класс противораковых препаратов, называемых ингибиторами CDK4 / 6, которые, как уже известно, подавляют пролиферацию клеток, может частично обратить вспять программу резистентности в клетках.
В мышиной модели меланомы, чрезвычайно устойчивой к иммунотерапии, которая выражала недавно открытую программу устойчивости на высоких уровнях, ингибиторы CDK4 / 6 значительно улучшили реакцию на иммунотерапию, а комбинированный подход значительно замедлил или полностью уничтожил опухоли примерно у половины мышей.
"Неясно, чем на самом деле может быть вся деятельность CDK4, но наши данные показывают, что он может быть “ главным регулятором ” этой программы сопротивления," сказал Джерби.
Основываясь на этой работе, исследователи проводят клинические испытания для дальнейшей проверки своих выводов. "Наша работа, наряду с работой коллег, изучающих эффекты ингибиторов CDK4 / 6 при раке груди и других заболеваниях, дает обоснование для изучения комбинированной терапии с ингибиторами иммунных контрольных точек," сказал Изар. "Приятно видеть, что наша работа действительно может быть воплощена в клинике и иметь значение для пациентов с устойчивой меланомой."