Вы когда-нибудь задумывались, почему вы просыпаетесь утром – даже когда будильник не издает резких звуков? Не удивляйся больше. Исследователи из Института биологических исследований Солка определили новый компонент биологических часов – ген, отвечающий за запуск часов из состояния покоя каждое утро.
Биологические часы ускоряют наш метаболизм каждый день рано, инициируя важные физиологические функции, которые говорят нашему телу, что пора вставать и сиять. Открытие этого нового гена и механизма, с помощью которого он запускает часы каждый день, может помочь объяснить генетические основы бессонницы, старения и хронических заболеваний, таких как рак и диабет, и в конечном итоге может привести к новым методам лечения этих болезней.
"Тело по сути представляет собой набор часов," говорит Сатчиндананда Панда, доцент Лаборатории регуляторной биологии Солка, который руководил исследованием вместе с Лучано ДиТаччио, научным сотрудником, получившим докторскую степень. "Мы примерно знали, какой механизм заставляет часы заводиться ночью, но мы не знали, что снова активировало нас утром. Теперь, когда мы его нашли, мы можем более глубоко изучить, как наши биологические часы работают со сбоями, когда мы стареем и у нас развиваются хронические заболевания."
В отчете, опубликованном сегодня в журнале Science, исследователи Солка и их сотрудники из Университета Макгилла и Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна описывают, как ген KDM5A кодирует белок JARID1a, который служит переключателем активации в биохимической цепи, поддерживающей наш циркадный ритм. ритм.
Открытие восполняет недостающее звено в молекулярных механизмах, контролирующих наш ежедневный цикл бодрствования и сна. Центральным игроком наших биологических часов является белок под названием PERIOD (PER). Количество белков PER в каждой из наших клеток растет и падает каждые 24 часа. Наши клетки используют уровень белка PER как индикатор времени дня и говорят нашему телу, когда спать или бодрствовать.
Ученые знали, что два гена, CLOCK и BMAL1, служили ключевыми драйверами для повышения уровня белка PER. Поскольку уровень белка PER повышается в дневное время, достигая пика к вечеру, он каким-то образом сбивает ЧАСЫ и BMAL, тем самым снижая свой собственный уровень в ночное время.
Падение уровня белка PER ночью приводит к замедлению работы наших биологических систем: падает кровяное давление, замедляется пульс и замедляются умственные процессы. Но до сих пор точная природа ночного тормоза и то, что позволяло белкам CLOCK и BMAL преодолевать этот тормоз, чтобы снова повышать уровень белка PER каждое утро, оставалось загадкой.
В своем исследовании, которое в основном финансировалось Инновационным фондом Солка, Панда и его коллеги определили JARID1a, тип фермента, поскольку молекулярный горн требует, чтобы клетки и органы возвращались к работе каждое утро. Изучая генетические механизмы, лежащие в основе циркадных ритмов в клетках человека и мыши, а также у плодовых мушек, исследователи обнаружили, что JARID1a необходим для нормального цикла, как на клеточном уровне, так и с точки зрения повседневного поведения организмов.
В клетках человека и мыши, которые были генетически модифицированы для недостаточного продуцирования JARID1a, белок PER не поднимался до своего нормального пика каждый день. У плодовых мушек, генетически измененных аналогичным образом, также наблюдался низкий уровень белка PER. Мухи потеряли счет времени: они не знали, когда спать или просыпаться, и часто спали днем и ночью.
Углубившись в молекулярную работу часов, Панда и его коллеги обнаружили, что каждое утро JARID1a реактивирует CLOCK и BMAL1, противодействуя действию тормозного белка HDAC1. Они подозревают, что белок PER говорит HDAC1 тормозить собственное производство в ночное время. "JARID1a сообщает, что перерыв уменьшился, что заставляет драйверы CLOCK и BMAL1 снова увеличивать обороты каждое утро," Панда говорит.
Чтобы подтвердить свои выводы о работе часов, исследователи изучили генетически измененные клетки мышей и плодовых мушек, у которых отсутствовал ген JARID1a. Они вставили JARID1a в ДНК мух, который ослабил тормоз HDAC, и мухи вернулись к нормальному циклу. Они обработали мышиные клетки лекарством, имитирующим JARID1a, что позволило их биологическим часам работать нормально.
Теперь, когда ученые понимают, почему мы просыпаемся каждый день, они могут изучить роль JARID1a в нарушениях сна и хронических заболеваниях, возможно, используя его в качестве мишени для новых лекарств.
С возрастом, например, кажется, что биологические часы снижаются, что часто приводит к тому, что пожилые люди страдают от проблем со сном. Есть также убедительные доказательства того, что посменные работники, такие как медсестры и персонал службы экстренной помощи, которые работают длинные смены, которые нарушают нормальный 24-часовой цикл бодрствования и сна, подвержены гораздо более высокому риску определенных заболеваний.
Биологические часы также имеют важное значение для развития болезни, скорее всего, из-за их ежедневного влияния на метаболические циклы. Ежедневные клеточные циклы имеют фундаментальное значение для нормальной работы генетических механизмов, контролирующих рост и деление клеток как при нормальном развитии, так и при раке.
Клеточные механизмы диабета, еще одного хронического заболевания, также связаны с метаболическими циклами, контролируемыми биологическими часами. Например, превращение сахара в жир, которое обычно происходит только в определенное время дня, часто кажется, что в организме диабетиков часто происходит в течение всего дня, что позволяет предположить, что часы потеряли контроль.
"Очень многое из того, что значит быть здоровым и молодым, сводится к хорошему ночному сну," Панда говорит. "Теперь, когда мы определили JARID1a в активации нашего дневного цикла, у нас есть совершенно новый путь, чтобы исследовать, почему у некоторых людей нарушены циркадные ритмы, и, возможно, найти новые способы им помочь."