(PhysOrg.com) – 24-часовые внутренние часы контролируют многие аспекты поведения и физиологии человека, включая сон, артериальное давление и обмен веществ. Нарушение циркадных ритмов приводит к увеличению заболеваемости многими заболеваниями, включая нарушение обмена веществ и рак. Каждая клетка тела имеет свой собственный внутренний механизм синхронизации, который контролируется белками, которые контролируют друг друга.
Считалось, что один из этих белков, называемый Rev-erb альфа, играет второстепенную роль, потому что часы работают нормально в его отсутствие. Новая работа, опубликованная в этом месяце в журнале Genes and Development лаборатории Митчелла Лазара, доктора медицины, доктора философии, директора Института диабета, ожирения и метаболизма Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании, показала, что тесно связанный белок под названием Rev-erb beta служит резервной копией для Rev-erb alpha. Когда оба не работают, сотовые часы теряют функцию отсчета времени.
Два Rev-erb работают вместе, чтобы контролировать метаболизм жиров, и в их отсутствие печень наполняется жиром. Эти результаты подтверждают, что Ревербы являются основными регуляторами как функции часов, так и метаболизма.
Лазар, научный сотрудник Энн Бугге, доктор философии, и команда выбили у мышей альфа-альфа Рев-Эрба и не заметили большого влияния на печень. Когда они выбили и Rev-erb alpha, и Rev-erb beta, они увидели потерю ритмического цикла информационной РНК часового белка Bmal 1. Они пришли к выводу, что система Рев-Эрба является неотъемлемой частью человеческих часов, а не вспомогательной.
До этой статьи команда Лазара открыла молекулы, которые действуют как "вахтовые рабочие" для поддержания суточного ритма жирового обмена. Когда эти молекулы не выполняют свою работу, печень также резко наполняется жиром.
У нормальных мышей группа молекул мигрирует в геном клеток печени в дневное время. Рев-Эрб, один из членов команды, доставляет молекулярных рабочих в тысячи конкретных участков генома печени, многие из которых находятся рядом с генами, участвующими в производстве жира. Другой член команды, гистондеацетилаза 3 (HDAC3), работает над созданием белкового каркаса (эпигенома), окружающего геном, чтобы ослабить активность генов, связанных с жиром.
Ночью молекулы дневного сдвига покидают геном печени, и производство жира увеличивается за счет других регуляторных молекул. Производство жира контролируется, когда на следующий день команда разработчиков Rev-erb вернется к геному. Однако, если HDAC3 отсутствует, циклы не происходят, и печень наполняется жиром.
Отсутствие обоих Rev-erbs мешает HDAC3 выполнять свою работу, поскольку Rev-erbs служат в качестве челнока, доставляющего HDAC3 к генам-мишеням. Конечно, жир накапливается в печени в гораздо большей степени, когда отсутствуют оба Rev-erb, по сравнению с тем, когда один все еще доступен.
"Эта работа показывает, что если мы хотим манипулировать человеческими часами, нам, вероятно, потребуется повлиять на альфа-версию Rev-erb и бета-версию Rev-erb," объясняет Лазар. "Циркадный ритм метаболизма важен, потому что нарушение этого ритма приводит к ожирению печени. Это может частично объяснить, почему измененные циркадные ритмы у людей, выполняющих сменную работу, связаны с метаболическими нарушениями."