Хотя аутизм явно присутствует в некоторых семьях, было обнаружено несколько наследственных генетических причин. Основная причина в том, что эти причины настолько разнообразны, что трудно найти достаточно людей с данной мутацией, чтобы установить четкую закономерность. Исследователи из Бостонской детской больницы выявили несколько унаследованных мутаций – среди первых, которые были идентифицированы – с помощью необычного подхода: с помощью секвенирования всего экзома для изучения больших ближневосточных семей с аутизмом.
Исследование, опубликованное в выпуске журнала Neuron от 23 января, также обнаружило доказательства некоторых из тех же мутаций в U.S. семьи. Это показывает, что ряд генов, вовлеченных в тяжелые генетические синдромы, могут иметь более легкие мутации, которые в первую очередь вызывают аутизм, и могут расширить количество генетических тестов, доступных семьям.
Исследователи Тим Ю, доктор медицинских наук, Мария Чахрур, доктор философии, и старший исследователь Кристофер Уолш, доктор медицинских наук, Бостонской детской больницы, начали с трех больших ближневосточных семей, в которых было двое или более детей с расстройствами аутистического спектра (РАС). для рецессивных мутаций – тех, которые требуют "двойной удар" чтобы у ребенка был РАС.
"Семьи из U.S. не идеальны для поиска наследственных генетических мутаций, поскольку размеры семей часто небольшие," – говорит Уолш, руководитель отдела генетики Boston Children’s и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.
Во всех трех семьях родители были двоюродными братьями и сестрами, что является распространенной традицией на Ближнем Востоке и значительно облегчает идентификацию унаследованных мутаций. Сначала исследователи использовали методы генетического картирования, чтобы сузить поиск до конкретных хромосомных участков, а затем секвенировали гены, кодирующие белок в этих областях (известное как секвенирование всего экзома).
Это выявило рецессивные мутации в трех генах, которые ранее не были связаны с аутизмом, а скорее с тяжелыми генетическими синдромами:
Тяжелые синдромы, связанные с этими генами, часто включают аутичное поведение или умственную отсталость, но не в качестве основного симптома. Интересно, что более легкие мутации, обнаруженные в этих семьях, по-видимому, вызывают заболевание, более специфичное для мозга.
"Впервые эти гены связаны с аутизмом," говорит Чахрур, который разделяет первое авторство исследования с Ю. "Мутации AMT и PEX7 не были обнаружены стандартными тестами на метаболические нарушения, но когда вы можете секвенировать весь экзом, вы можете их найти."
Эти результаты вдохновили команду на поиск других метаболических и других генетических синдромов, влияющих на познание и поведение, с более легкими формами, проявляющимися просто как аутизм. Они провели скрининг 163 ближневосточных семей с аутизмом на наличие мутаций в 70 генах, связанных с этими синдромами, используя подход на основе всего экзома, но проанализировав только 70 представляющих интерес генов.
Этот подход позволил выявить несколько дополнительных семейств с мутациями РАС, в том числе:
"У нас есть описания всех этих болезней в учебниках, но в реальной жизни могут быть нетипичные, более легкие проявления одного и того же заболевания," говорит Ю. "Дети с аутизмом, которых мы учили, были живы в 13 лет. У них были двойные совпадения для этих мутаций, но это были гораздо более мягкие мутации. Белки частично сохранили свои функции."
Команда также исследовала когорту U.S. пациенты, ищущие рецессивные мутации в шести генах, которые они идентифицировали. Они проанализировали данные последовательности всего экзома из 612 семей с РАС, часть реестра, известного как Simons Simplex Collection. Анализ показал, что у некоторых из пострадавших детей были причинные рецессивные мутации по крайней мере в двух генах, идентифицированных в ближневосточных семьях, и что широкомасштабные усилия по более полному исследованию всех 70 генов на предмет рецессивных мутаций могут оказаться плодотворными.
"Пока не ясно, сколько U.S. семьи имеют эти рецессивные мутации," говорит Ю. "Дальнейшие исследования могут начать оценивать, какая доля случаев аутизма может подпадать под эту модель."
Исследование Boston Children’s дополняет другое исследование, опубликованное в том же выпуске Neuron, проведенное доктором. Марк Дейли из Массачусетской больницы общего профиля и Института Броуда. Это исследование искало рецессивные мутации по всему геному в 933 случаях и 869 контрольных, но в особенности искало те, которые полностью отменяли функцию гена.
"Вместе эти два исследования твердо устанавливают, что рецессивные мутации вносят важный вклад в развитие аутизма не только в специализированных группах, но и в популяции в целом," говорит Ю. "Секвенирование генома станет огромным шагом вперед в выявлении большего количества этих мутаций, поскольку существует множество редких синдромов, которые иначе очень трудно обнаружить."