За последнее десятилетие расстройство аутистического спектра было связано с мутациями в различных генах, что на сегодняшний день объясняет до 30 процентов всех случаев. Большинство этих вариантов являются мутациями de novo, которые не наследуются, влияют только на одну копию гена и относительно легко найти. Лаборатория Тимоти Ю, MD, Ph.D., в Бостонской детской больнице выбрали менее проходимую дорогу, отслеживая редкие рецессивные мутации, при которых ребенок наследует два "плохой" копии гена.
Исследование, в котором участвовала одна из самых больших когорт на сегодняшний день, предполагает, что рецессивные мутации более распространены при аутизме, чем считалось ранее. Результаты, опубликованные 17 июня в журнале Nature Genetics, дают вероятное объяснение до 5 процентов всех случаев аутизма и предлагают новые ключи к разгадке биологических причин аутизма.
"Это самое глубокое погружение в рецессивные мутации аутизма, но мы еще не закончили," говорит Ю, который руководил исследованием с первым автором Райаном Доаном, Ph.D., в Детском отделении генетики и геномики Бостона. "Это исследование дает представление об интересной части головоломки, которую нам еще предстоит собрать."
Удвоение двойных ударов
Рецессивные мутации были связаны с аутизмом в прошлом, в основном в небольших исследуемых группах в районах, где браки между родственниками являются обычным явлением. Когда родители довольно близки генетически, их потомство с большей вероятностью получит "двойные удары" генетических вариантов – в основном безвредных, но некоторые из них могут вызывать болезни.
Новое исследование представило гораздо более широкую популяцию: 8195 человек из международного Консорциума по секвенированию аутизма, основанного соавтором исследования Джозефом Буксбаумом, доктором философии.D., Медицинской школы Икана на горе Синай. В исследование были включены 2343 человека с аутизмом из США.S., U.K., Центральная Америка, Германия, Швеция, Ближний Восток и Финляндия. Он изучил данные всего экзома, сравнив последовательности ДНК для всех генов, кодирующих белок, у этих людей с аутизмом по сравнению с 5852 здоровыми контрольными людьми.
Сначала исследователи искали "Потеря функции" или "Вырубить" мутации, которые полностью отключили ген, так что белки, которые они обычно кодируют, усечены и нефункциональны. "Концепция проста, хотя реализация потребовала много тщательной работы," говорит Доан, который был первым автором исследования.
Команда выявила мутации с потерей функции, которые были как редкими (затрагивающими менее 1 процента когорты), так и двуаллельными (затрагивающими обе копии гена) у 266 человек с аутизмом. В целом, у людей с аутизмом на 62 процента больше шансов иметь отключающие мутации в обеих копиях гена, чем в контрольной группе.
Команда также искала двуаллельные миссенс-мутации, которые связаны с изменением одной аминокислоты ( "орфографическая ошибка"). Миссенс-мутации более распространены, чем мутации с потерей функции, и некоторые из них причиняют не меньший ущерб. Биаллельные миссенс-мутации также значительно чаще встречались в группе аутистов.
Биологические подсказки
После исключения генетических вариантов, которые также были обнаружены в контрольной группе и в отдельной большой когорте из более чем 60000 человек без аутизма, Доан, Ю и его коллеги остались с 41 геном, который был отключен только у людей с аутизмом. В целом, по оценкам исследователей, эти гены объясняют еще от 3 до 5 процентов всех случаев аутизма (2 процента от мутаций с потерей функции и от 1 до 3 процентов от миссенс-мутаций).
Восемь из них уже были отмечены в предыдущих исследованиях. Остальные 33 никогда раньше не были связаны с аутизмом, а у некоторых есть интригующие атрибуты, которые требуют дополнительных исследований.
Один ген, SLC1A1, например, помогает модулировать активность нейротрансмиттера глутамата в головном мозге, и его связывают с метаболическим расстройством, связанным с умственной отсталостью и обсессивно-компульсивным расстройством. Другой ген, потерянный у двух братьев, FEV, имеет решающее значение для выработки нейромедиатора серотонина в мозге, обеспечивая дополнительную поддержку идеи о том, что дисфункция передачи сигналов серотонина является центральной для аутизма.
Ю отмечает, что многие из двойных нокаутов были обнаружены только у одного человека и должны быть подтверждены у других пациентов.
Подтверждена предрасположенность мужчин к аутизму
Известно, что уровень аутизма среди мужчин выше, чем среди женщин, примерно в соотношении 4: 1. Тем не менее предыдущие исследования, в основном изучающие мутации de novo, показали, что у мальчиков, как правило, наблюдаются более легкие мутации, а у девочек – более серьезные мутации, что кажется противоречием.
"Одна из гипотез состоит в том, что женский мозг в какой-то мере более устойчив – у него больше резервов и он более устойчив к аутизму, поэтому требуется больший удар, чтобы сбить их с ног," говорит Ю. "Мы спросили, верен ли тот же образец для рецессивных мутаций?? И мы обнаружили, что это так – у женщин более высокий уровень полного нокаута гена, чем у мужчин."
Фактически, удивительно, что у 1 из 10 девочек был нокаут двуаллельного гена, вызванный либо мутациями потери функции, либо тяжелыми миссенс-мутациями. И что интересно, один мальчик с аутизмом потерял ген, участвующий в передаче сигналов эстрогена, что позволяет предположить, что что-то в пути эстрогена может быть фактором риска аутизма.