Блокирование действия ключевого белка высвобождает кислород для повреждения железозависимых белков в клетках рака легких и молочной железы, замедляя их рост и облегчая их уничтожение. Это вывод из исследования, проведенного учеными из онкологического центра Перлмуттера при NYU Langone Health и опубликованного 22 ноября в журнале Nature.
Человеческие клетки содержат 48 белков, функционирование которых, как известно, зависит от комплексов железа и серы. Эти железо-серные кластеры, которые необходимо демонтировать всякий раз, когда они сталкиваются с кислородом, должны постоянно заменяться, если нормальные клетки должны выжить в среде с высоким содержанием кислорода, такой как легкие, и тем более, если клетки рака легких должны расти с ненормальной скоростью.
Текущее исследование показывает, что клетки аденокарциномы легких выживают при этой кислородной угрозе, производя больше белка под названием NFS1, который собирает серу из аминокислоты цистеина для образования кластеров железо-сера. Исследователи также обнаружили, что клетки рака молочной железы, которые распространились в легкие, увеличивают производство NFS1, попадая в среду с высоким содержанием кислорода, в то время как клетки, оставшиеся в груди, этого не делают.
"Наши данные подтверждают мнение о том, что NFS1 обеспечивает центральную защиту раковых клеток от кислорода, и мы надеемся найти способы избавиться от него," говорит ведущий автор исследования Ричард Поссемато, доктор философии, доцент кафедры патологии Медицинской школы Нью-Йоркского университета.
В рамках генетического трюка группа исследователей использовала короткие шпильки РНК, чтобы отключить 2752 гена, связанных с метаболизмом клеток, включая биохимию железа и серы, один за другим. Они обнаружили, что многие гены, которые необходимы для выживания при высоком уровне кислорода, не так важны при низком уровне кислорода.
Поразительно, но ген NFS1 был наиболее важным для выживания при повышенном уровне кислорода, присутствующем в легких, но не при гораздо более низком уровне кислорода, с которым сталкиваются клетки под кожей. Когда исследователи вводили раковые клетки с NFS1 или без него под кожу мышей в среде с низким содержанием кислорода, они росли одинаково хорошо. Но те же клетки не смогли образовать опухоли в легких. В соответствии с этими результатами на мышах, анализ наборов данных на людях показал, что уровни NFS1 были выше в клетках аденокарциномы легких, чем в соседней нормальной ткани легких.
Два новых способа остановить рост рака легких
Авторы считают, что NFS1 может быть жизненно важным для выживания клеток рака легких по двум причинам. Исследователи обнаружили, что если NFS1 недостаточно активен, чтобы не отставать от кислородно-опосредованного разрушения кластеров железо-сера, у раковых клеток могут закончиться ключевые строительные блоки для важных белков, и они просто перестанут размножаться.
В качестве альтернативы, количество кластеров железо-сера может служить датчиком уровня железа. Когда кластеры опускаются слишком низко, говорят авторы, клетки "считать" им не хватает железа, и они больше не содержат молекул, которые его хранят. В исследованиях культивированных раковых клеток команда онкологического центра Перлмуттера обнаружила, что это накопление "бесплатно" железо вызывает производство активных форм кислорода (АФК), которые повреждают клеточные мембраны и вызывают тип клеточной смерти, называемый ферроптозом. Авторы отмечают, что в будущем потребуются исследования, чтобы подтвердить этот эффект на живых животных.
"Наше исследование предполагает, что будущие противораковые методы лечения, которые лишают раковые клетки антиоксидантной защиты от АФК, можно комбинировать с лекарствами, которые блокируют NFS1, способствуя гибели раковых клеток из-за токсичности, опосредованной железом, даже в опухолях с низким содержанием кислорода," говорит Поссемато.
В качестве следующего шага исследовательская группа проводит скрининг экспериментальных соединений, которые блокируют способность NFS1 обеспечивать образование кластеров железо-сера.