Экзема поражает около 17 процентов детей в развитых странах и часто является причиной пищевой аллергии и астмы, вызывая "атопический марш" к более широкой аллергической сенсибилизации. Существуют методы лечения – стероидные кремы и недавно одобренные биологические препараты, – но они дорогие или имеют побочные эффекты. Новое исследование в Science Immunology предлагает другой подход к экземе, который стимулирует естественный тормоз аллергической атаки.
Известно, что кожное воспаление при экземе вызвано: "тип 2" иммунные ответы. Они возглавляются активированными Т-хелперами 2 (TH2) и врожденными лимфоидными клетками 2 типа (ILC2), вместе известными как эффекторные клетки. Другая группа Т-клеток, известная как регуляторные Т-клетки или Treg, как известно, сдерживает ответы типа 2, тем самым подавляя аллергический ответ.
Тем не менее, если вы исследуете поражение экземой, количество Treg не изменится. Интересно, что Treg составляют лишь около 5 процентов Т-клеток организма, но до 50 процентов Т-клеток кожи.
"Наш вопрос заключался в том, есть ли что-то особенное в Tregs, которые находятся в коже??" говорит Раиф Геха, доктор медицины, руководитель отделения иммунологии Бостонской детской больницы и старший автор исследования.
Геха провел исследование с использованием двух отдельных моделей экземы на мышах, каждая из которых воссоздала отдельный путь, ведущий к аллергическому воспалению кожи. Команда очистила Tregs из кожи и крови животных и сравнила гены, которые они экспрессируют.
Некоторые гены особенно вероятно были включены в Tregs кожи. Один кодирует связанный с ретиноидом орфанный рецептор альфа (RORα), фактор транскрипции, который сам регулирует множество других генов.
"Затем мы использовали генетический трюк, чтобы удалить RORα только из Tregs," говорит Геха. "Без RORα аллергическое воспаление сошло с ума в обеих наших моделях мышей."
Команда увидела трехкратное увеличение притока воспалительных клеток, а клетки ILC2 и TH2 оказались в центре воздействия.
Сдерживание аллергического воспаления кожи
Почему перестали работать Tregs после удаления RORα? Геха и его коллеги обнаружили, что в клетках меньше рецепторов для цитокина, называемого молекулой 1, связанной с лигандом TNF, или TL1A. TL1A высвобождается клетками кожи, известными как кератиноциты, и активирует не только Treg, но также эффекторные клетки ILC2 и TH2.
"Два типа иммунных клеток конкурируют за TL1A," Геха объясняет. "Если у Treg нет этого рецептора, они не могут «видеть» TL1A. Они не только не активируются, но и доступно больше TL1A для активации эффекторных клеток. Итак, у вас есть двойной удар."
Тестируя образцы людей, команда задокументировала более высокую экспрессию RORα в Treg кожи по сравнению с таковыми в крови, как и у мышей.
Геха теперь хочет посмотреть, меньше ли RORα выражен при экземе у человека и важен ли он при атопическом марше. Если да, то он видит несколько возможных подходов к лечению.
Одним из них является повышение уровня или активности RORα с помощью соединений, которые действуют как агонисты RORα, возможно, вводимых в составе крема для местного применения. Лаборатория Гехи также планирует поиск факторов в коже, которые управляют активностью RORα, которые могут представлять другие цели для вмешательства. Наконец, исследование показало, что RORα регулирует экспрессию нескольких генов, важных для миграции и функции Treg-клеток; эти пути тоже могут быть потенциальными целями.