Международная группа из 16 ученых сегодня сообщает о первом прямом измерении общей скорости генетической мутации отдельных букв ДНК у людей. Команда секвенировала один и тот же фрагмент ДНК – около 10 000 000 букв или «нуклеотидов» из Y-хромосомы – у двух мужчин, разделенных 13 поколениями, и подсчитала количество различий. Среди всех этих нуклеотидов они обнаружили только четыре мутации.
В 1935 году один из основоположников современной генетики Дж. B. S. Холдейн изучал мужчин в Лондоне с гемофилией, вызывающей заболевание крови, и подсчитал, что будет одна из 50 000 случаев мутации, вызывающей гемофилию в затронутом гене, что эквивалентно скорости мутации, возможно, одного из 25 миллионов нуклеотидов в геноме. Другие измерили скорость еще нескольких конкретных генов или сравнили ДНК людей и шимпанзе, чтобы получить общие оценки скорости мутаций, выраженной более непосредственно в нуклеотидах ДНК.
Примечательно, что новое исследование, опубликованное сегодня в Current Biology, показывает, что эти ранние оценки были точными – в общей сложности мы все несем в своей ДНК 100-200 новых мутаций. Это эквивалентно одной мутации на каждые 15-30 миллионов нуклеотидов. К счастью, большинство из них безвредны и не оказывают видимого влияния на наше здоровье или внешний вид.
"Количество данных, которые мы сгенерировали, было невозможно представить всего несколько лет назад," говорит д-р Яли Сюэ из Wellcome Trust Sanger Institute и один из руководителей проекта. "Но найти это крошечное количество мутаций было труднее, чем найти яйцо муравья в рисовой лавке императора."
Член команды Цюджу Ван нанял семью из Китая, которая веками жила в одной деревне. Команда изучила двух дальних родственников по мужской линии, разделенных тринадцатью поколениями, общий предок которых жил двести лет назад.
Чтобы установить скорость мутации, команда исследовала область Y-хромосомы. Y-хромосома уникальна тем, что, за исключением редких мутаций, она передается в неизменном виде от отца к сыну; поэтому мутации медленно накапливаются из поколения в поколение.
Несмотря на многие поколения разделения, исследователи обнаружили только 12 различий между всеми изученными буквами ДНК. Две Y-хромосомы оставались идентичными в 10 149 073 из 10 149 085 исследованных букв. Из 12 различий восемь возникли в клеточных линиях, используемых для работы. Только четыре были настоящими мутациями, которые произошли естественным путем на протяжении поколений.
Мы давно знали, что мутации время от времени происходят у каждого из нас, но нам пришлось точно угадать, как часто. Теперь, благодаря достижениям в технологии чтения ДНК, это новое исследование стало возможным.
Понимание темпов мутаций является ключом ко многим аспектам эволюции человека и медицинских исследований: мутации являются основным источником всех наших генетических вариаций и служат молекулярными часами для измерения эволюционных временных масштабов. Мутации также могут напрямую приводить к таким заболеваниям, как рак. С более точными измерениями частоты мутаций мы могли бы улучшить калибровку эволюционных часов или проверить способы уменьшения мутаций, например.
Даже с использованием новейших технологий секвенирования ДНК исследователям пришлось разработать специальную стратегию поиска исчезающе редких мутаций. Они использовали секвенирование следующего поколения, чтобы установить порядок букв на двух Y-хромосомах, а затем сравнили их с эталонной последовательностью Y-хромосомы.
Выявив 23 кандидатных SNP – или однобуквенные изменения в ДНК – они амплифицировали области, содержащие этих кандидатов, и проверили последовательности, используя стандартный метод Сэнгера. Было подтверждено в общей сложности четыре встречающиеся в природе мутации. Зная это количество мутаций, длину области, которую они искали, и количество поколений, разделяющих людей, команда смогла вычислить скорость мутаций.
"Эти четыре мутации дали нам точную частоту мутаций – один на 30 миллионов нуклеотидов в каждом поколении, – которую мы ожидали," говорит координатор исследования Крис Тайлер-Смит, также из института Wellcome Trust Sanger. "Это обнадеживает, потому что используемые нами методы – использование технологии секвенирования следующего поколения – ранее не тестировались для такого рода исследований. Новые мутации ответственны за множество генетических заболеваний. Возможность надежно измерять частоту мутаций ДНК означает, что мы можем начать задавать вопрос, как скорость мутаций различается между разными участками генома и, возможно, также между разными людьми."
Источник: Wellcome Trust Sanger Institute (новости: в сети)