Согласно новому исследованию, опубликованному в журнале PLOS Pathogens, некоторые мутации, обеспечивающие устойчивость к лекарствам у вызывающего малярию паразита Plasmodium falciparum, также могут способствовать его росту.
п. falciparum – одноклеточный паразит, который поражает кровоток человека и вызывает наиболее тяжелую форму малярии. Некоторые штаммы P. falciparum, развилась устойчивость к противомалярийным препаратам, включая обычно используемый препарат хлорохин. Часто мутации устойчивости к хлорохину препятствуют развитию P. falciparum, способность инфицировать кровоток и расти. Однако в предыдущем исследовании Станислав Габришевский из Медицинского центра Колумбийского университета, Нью-Йорк, и его коллеги обнаружили, что уникально мутированная версия P. ген falciparum, известный как pfcrt, обеспечивает лекарственную устойчивость, избегая при этом пагубного воздействия роста, наблюдаемого с более широко распространенными мутированными вариантами pfcrt.
В новом исследовании команда Габрижевского исследовала эту версию или аллель гена pfcrt, который называется Cam734 и был обнаружен в некоторых регионах Юго-Восточной Азии. Используя ДНК-модифицирующие белки, называемые нуклеазами цинковых пальцев, они охарактеризовали отдельные мутации, уникальные для Cam734, с точки зрения их влияния на лекарственную устойчивость, метаболизм и скорость роста у живых паразитов.
Исследователи обнаружили, что мутация под названием A144F необходима для устойчивости к хлорохину, обеспечиваемой Cam734, и что эта мутация также способствует устойчивости к препаратам первой линии амодиахину и хинину. Были выявлены дополнительные мутации, которые способствовали устойчивости к хлорохину и влияли на эффективность других противомалярийных средств. Когда ученые отменили эти мутации у живых паразитов, имевших аллель Cam734, рост замедлился, что указывает на то, что эти мутации также усиливают инфекцию.
Дополнительные эксперименты выявили специфические эффекты мутаций Cam734 на несколько метаболических путей в P. falciparum, включая переваривание человеческого гемоглобина, который паразиты используют для получения аминокислот для синтеза белка.
Они также обнаружили доказательства того, что Cam734 помогает поддерживать электрохимический градиент, который позволяет белку, кодируемому геном pfcrt, препятствовать клеточным эффектам хлорохина.
Эти новые открытия значительно расширяют понимание учеными Cam734, второго наиболее распространенного варианта гена pfcrt в Юго-Восточной Азии. Результаты выявили множественные внутриклеточные процессы и фенотипы множественной лекарственной устойчивости, на которые влияют изменения в PfCRT, и могут помочь в будущих усилиях по лечению малярии.