Группа исследователей из Детской больницы Филадельфии (CHOP) использовала новый метод выявления потенциальных болезнетворных изменений в геноме, чтобы идентифицировать две новые потенциальные терапевтические цели для волчанки, а также проложила путь для более точного определения вызывающих заболевания вариаций в геноме. другие аутоиммунные заболевания. Результаты были опубликованы в Интернете в Nature Communications.
Полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) позволяют использовать вариации генома, полный набор генов человека и связанную ДНК, чтобы узнать больше о наследственных заболеваниях и особенностях. Эти исследования обычно выявляют кластеры из сотен однонуклеотидных полиморфизмов или вариантов, которые могут вызывать конкретное заболевание, но сами исследования не могут определить, какие из них являются ответственными. Это связано с тем, что подавляющее большинство вариантов находится не в самих генах, а в промежуточной ДНК, и GWAS не обязательно решает, на какие гены влияют полиморфизмы, связанные с заболеванием.
Системная красная волчанка – это аутоиммунное заболевание, излечение от которого не известно, которое поражает как детей, так и взрослых, с большей распространенностью среди расовых меньшинств. В то время как несколько исследований волчанки были сосредоточены на наивных хелперных Т-клетках и других клетках крови, это исследование было разработано, чтобы сосредоточиться на фолликулярных хелперных Т-клетках, которые играют более важную роль в иммунных ответах, связанных с волчанкой. Вместо того, чтобы использовать типичный подход GWAS, исследователи решили создать трехмерные карты, которые сопоставляют варианты с генами, которые они, вероятно, регулируют. Их подход использовал варианты как "указатели" для выявления потенциальных усилителей генов в нормальной ткани.
"До этого исследования не было создано трехмерных структурных геномных карт для этого релевантного для волчанки типа клеток," сказал Эндрю Д. Уэллс, Ph.D., Со-директор Центра пространственной и функциональной геномики в CHOP и со-старший автор исследования вместе со Струаном Ф. А. Грант, Ph.D. "Мы полагаем, что с помощью нашего подхода мы смогли идентифицировать гены и пути, которые ранее не играли роли при волчанке."
Используя этот метод, исследовательская группа определила 393 варианта, близкие к генам в трехмерном пространстве, и, следовательно, потенциально участвующие в их регуляции. Примерно 90% этих вариантов можно было бы считать далекими от своего гена в одном измерении, но на самом деле они были близки на правильной трехмерной карте, созданной командой. Исследователи смогли определить две киназы, HIPK1 и MINK1, которые ранее не играли роли при волчанке. Когда эти ферменты нацелены на фолликулярные хелперные Т-клетки, они ингибируют выработку интерлейкина-21, цитокина, участвующего в регуляции выработки антител.
"Мы считаем, что HIPK1 и MINK1 могут служить ценными терапевтическими мишенями для волчанки, болезни, которая остро нуждается в новых вариантах лечения," Уэллс сказал. "Мы также хотим использовать методы, которые мы использовали в этом исследовании, и применить их к другим аутоиммунным заболеваниям и помочь выявить больше причинных вариаций, которые в противном случае могли бы остаться скрытыми только с помощью GWAS."
Уэллс также сказал, что их команда надеется разработать модели трансгенных мышей HIPK1 для изучения их восприимчивости к экспериментальной волчанке, а также потенциального воздействия HIPK1 на противовирусный иммунитет.