Новое доклиническое исследование обеспечивает поддержку препарата, который был перепрофилирован для лечения редкого и крайне инвалидизирующего генетического заболевания костей, особенно у детей. При этом заболевании фибродисплазия прогрессирующая (FOP) мутация вызывает рост костей в мышцах, изменяет формирование костной ткани скелета и ограничивает движение, дыхание и глотание среди множества прогрессирующих симптомов. Исследование появилось в Интернете в Journal of Bone and Mineral Research (JBMR) перед выходом в печать.
"Это первое исследование, показывающее на модели мышей с той же мутацией, которая вызывает ФОП у людей, что препарат паловаротен подавляет и снижает образование внескелетных костей, но защищает нормальный рост скелетных костей," сказала старший соавтор Эйлин М. Шор, доктор философии, профессор ортопедии и генетики Кали / Уэлдона в Центре исследований ФОП и связанных с ними заболеваний Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете. Другой соавтор Penn Medicine, Фредерик С. Каплан, доктор медицины, Исаак & Роуз Нассау, профессор ортопедической молекулярной медицины и руководитель отдела молекулярной ортопедической медицины, является мировым экспертом в области гетеротопической оссификации (ГО), аномального наращивания костной ткани, возникающего при ФОП.
"Эта работа представляет собой большой шаг к терапии," сказал старший соавтор Маурицио Пацифики, доктор философии, биолог развития и директор ортопедических исследований в отделении ортопедической хирургии Детской больницы Филадельфии (CHOP). "Мыши, использованные в этом исследовании, были сконструированы так, чтобы нести человеческую мутацию, вызывающую ФОП, и препарат показал сильные преимущества. Если эти результаты применимы к людям, мы сможем лечить детей с ФОП в раннем возрасте, до того, как болезнь прогрессирует." Масахиро Ивамото, DDS, PhD, из CHOP, также является старшим соавтором исследования.
Команда проверила действие паловаротина, препарата, ранее тестировавшегося на взрослых с эмфиземой. Хотя препарат не был разработан после 2-й фазы испытаний для этого показания, у него было мало побочных эффектов. Паловаротен – это агонист рецептора ретиноевой кислоты (RAR), молекула, которая связывает рецептор клеточной мембраны, чтобы запускать молекулярные события, которые регулируют функцию клетки.
Паловаротен – это класс препаратов, которые избирательно воздействуют на путь, участвующий в образовании хряща. Молекулы RAR в изобилии присутствуют на поверхности хрящевых клеток, следовательно, положительный целевой ответ препарата. В 2011 году Pacifici и Iwamoto показали, что паловаротин подавляет дополнительный рост костей у мышей, генетически модифицированных для моделирования HO. Дополнительная кость, которая появляется при обострениях ФОП, проходит стадию хряща до замещения зрелыми костными клетками, следуя последовательности костеобразования, наблюдаемой во время нормального развития скелета.
Текущее исследование JBMR расширило это исследование за счет использования паловаротена на мышиной модели, несущей ту же мутацию человеческого гена, которая вызывает ФОП. Препарат обладал мощным эффектом – он предотвращал образование экстраскелетных костей FOP, а также сохранял подвижность конечностей и нормальный рост костей у молодых мышей. По словам Пацифци, преимущества для роста стали долгожданным сюрпризом, поскольку препарат обычно замедляет рост костей – побочный эффект, наблюдаемый у контрольных мышей.
Паловаротен активирует сигнал выключения образования хряща через RAR. Это нацелено не на фактический мутированный белок, кодируемый мутацией FOP, рецептор в сигнальном пути BMP, а на другую молекулу, взаимодействующую с его сигнальным путем.
"Паловаротен останавливает общий процесс образования лишней кости," Шор сказал. "Мы знали, что препарат влияет на хрящевую стадию этой внематочной кости, но также признали, что это лекарство нарушает образование хряща в пластинах роста, что приводит к замедлению роста скелета. Мутация FOP и, как следствие, усиление передачи сигналов BMP также мягко снижают рост скелетных костей. Мы беспокоились о том, что лечение детей с ФОП паловаротином будет синергетически, чтобы еще больше повлиять на их общий рост, что потенциально может привести к дополнительным осложнениям со здоровьем. Вместо этого мы обнаружили, что паловаротен, по-видимому, уравновешивает эффекты мутации FOP, эффективно восстанавливая почти нормальный рост. Это был чудесный сюрприз."
Эти результаты означают, что препарат, вероятно, безопасен для использования у детей с ФОП, не опасаясь влияния на нормальный рост скелетных костей. "Это меняет то, как мы думаем о лечении детей с ФОП. Возможно, мы сможем назначать препарат детям для более длительного и хронического лечения," Берег добавлен.
Когда ученые давали паловаротен кормящим самкам мышей, они передали преимущества препарата их потомству-мутанту. "Если преимущества препарата распространятся на людей, это может означать, что новорожденным с диагнозом ФОП может помочь раннее лечение," Pacifici сказал. "Это особенно важно, потому что если происходит аномальный рост костей, он становится постоянным."
Одним из последствий ФОП является то, что хирурги не могут удалить лишнюю костную ткань, вызванную заболеванием, потому что повреждение ткани в результате операции вызывает еще больший рост костей. В этом исследовании паловаротен не только подавлял спонтанный H2O, но и предотвращал его, когда мыши были экспериментально травмированы. Это открытие также указывает на другие потенциальные преимущества для лечения дополнительного роста костей, часто наблюдаемого у пациентов с травмами и хирургическими вмешательствами.
Независимо от этих доклинических исследований, Clementia Pharmaceuticals в настоящее время проводит клинические испытания фазы 2 у лиц с ФОП на основе доклинических результатов 2011 года, опубликованных Pacifici и Iwamoto. Это международное исследование проводится в четырех центрах, включая Penn Medicine, и проверяет, является ли паловаротин безопасным и эффективным для детей и взрослых, страдающих обострениями ФОП.