Клиническая польза от использования нового лекарственного средства ингибитора гистондеацетилазы может быть определена путем исследования клеток крови через несколько дней после лечения пациента. Препарат энтиностат – первый ингибитор гистондеацетилазы, успешно протестированный в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при метастатическом раке молочной железы. и впервые продемонстрировал, что клинический результат можно предсказать вскоре после приема.
Результаты, представленные на Международной конференции AACR-NCI-EORTC: Molecular Targets and Cancer Therapeutics, состоявшейся в ноябре. Исследователи заявили, что 12–16 ноября 2011 г. представляют собой прогресс в достижении цели – предлагать пациентам только те методы лечения, которые помогут эффективно лечить рак.
"Возможность получить маркер пользы в течение первых нескольких недель использования этого препарата представляет собой захватывающий прорыв в персонализированной медицине," сказал ведущий исследователь Питер Ордентлих, Ph.D., исполнительный директор по переводческой науке и основатель Syndax Pharmaceuticals Inc. в Уолтеме, штат Массачусетс. Syndax Pharmaceuticals разработала энтиностат, пероральный низкомолекулярный препарат, который ингибирует ферменты, которые изменяют упаковку ДНК внутри ядра, что контролирует экспрессию генов.
"Цель энтиностата при раке молочной железы – увеличить эффективность гормональной терапии и отсрочить время, необходимое пациентам для использования химиотерапии," сказал Ордентлих. Ежегодно у более чем 160000 женщин диагностируется инвазивный рак груди, положительный по отношению к рецепторам эстрогена (ER), и многие из них получают лечение препаратами, блокирующими гормон. Но большинство женщин становятся невосприимчивыми к этим методам лечения, и энтиностат в сочетании с антигормональными средствами должен усилить их действие, сказал он.
Чтобы проверить эту стратегию при ER-положительном метастатическом раке молочной железы, Syndax Pharmaceuticals провела ENCORE-301, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2 (n = 130), в котором тестировалось использование экземестана, ингибитора ароматазы, с энтиностатом или плацебо.
Результаты клинического исследования, опубликованные в сентябре, показали, что комбинированная терапия задерживает прогрессирование рака на 27 процентов (4.3 против. 2.3 месяца) по сравнению с лечением только экземестаном. При среднем сроке наблюдения 18 месяцев общая выживаемость также была значительно дольше при приеме экземестана плюс энтиностат, чем при приеме экземестана плюс плацебо (26.9 против. 20.3 месяца).
В этом анализе подгруппы исследователи изучили образцы крови 49 пациентов (27 получили комбинированную терапию), чтобы оценить, могут ли быть обнаружены изменения в циркулирующих клетках крови, отражающие активность ингибитора гистондеацетилазы (HDAC). Исследователи измерили ацетилирование лизина протеина, биологического маркера активности энтиностата, в В-клетках, Т-клетках и моноцитах в образцах крови, взятых перед лечением, а также через один, восемь и 15 дней после терапии энтиностатом, который принимается один раз в неделю.
По словам Ордентлиха, в то время как уровни ацетилирования лизина через один день не были связаны с клинической пользой, уровни, измеренные через восемь и 15 дней после терапии, были связаны с клинической пользой. Исследователи обнаружили, что пациенты с повышенным уровнем ацетилирования лизина протеина имели на 68% меньший риск прогрессирования заболевания по сравнению с теми пациентами, у которых не было устойчивого повышенного уровня.
Исследователи обнаружили, что гиперацетилирование также было связано с более длительной средней выживаемостью без прогрессирования во всех клеточных линиях: В-клетки, 8.5 против. 1.9 месяцев; Т-клетки, 6.6 против. 1.8 месяцев; и моноциты, 6.2 против. 1.9 месяцев. "Те пациенты, которые смогли поддерживать ацетилирование, чувствовали себя хорошо," Ордентлих сказал.
Он добавил, что длительный период полураспада энтиностата и уникальная фармакология позволяют исследователям быстро оценить активность агента. В этом случае, "мы узнаем, как использовать ингибиторы HDAC, как класс противораковых препаратов, при различных солидных опухолях," он сказал.