Хроническое воспаление, вызванное болезнью или воздействием опасных химических веществ, давно связывают с раком, но как именно происходит этот процесс, остается неясным.
Теперь точный механизм, с помощью которого хроническое воспаление может привести к раку, был обнаружен исследователями из Массачусетского технологического института – разработка, которая может привести к улучшенным мишеням для предотвращения будущих опухолей.
В статье, опубликованной на этой неделе в Proceedings of the National Academy of Sciences, исследователи раскрывают, как одна из батарей химических боевых агентов, используемых иммунной системой для борьбы с инфекцией, может сама создавать мутации ДНК, которые приводят к раку.
Считается, что каждый пятый вид рака вызван или вызван воспалением. К ним относятся мезотелиома, тип рака легких, вызванный воспалением после хронического воздействия асбеста, и рак толстой кишки у людей с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, говорит Богдан Феделес, научный сотрудник отдела биологической инженерии Массачусетского технологического института, и ведущий автор.
Врожденный иммунный ответ
Воспаление – это часть врожденной реакции организма на вторжение патогенов или потенциально вредных раздражителей. Иммунная система атакует захватчика с помощью ряда реактивных молекул, предназначенных для его нейтрализации, включая перекись водорода, оксид азота и хлорноватистую кислоту.
Однако эти молекулы также могут вызывать побочный ущерб здоровой ткани вокруг места инфекции: "Присутствие чужеродного патогена активирует иммунный ответ, который пытается бороться с бактериями, но в этом процессе он также повреждает некоторые нормальные клетки," Феделес объясняет.
Предыдущая работа Питера Дедона, Стивена Танненбаума, Джеральда Вогана и Джеймса Фокса – всех профессоров биологической инженерии в Массачусетском технологическом институте – идентифицировала наличие поражения или участка повреждения в структуре ДНК, называемого 5-хлорцитозином (5ClC), в воспаленные ткани мышей, инфицированных возбудителем Helicobacter hepaticus. Это повреждение, поврежденная форма нормального основного цитозина ДНК, вызвано реактивной молекулой хлорноватистой кислоты – основным ингредиентом бытового отбеливателя – которая вырабатывается иммунной системой.
Поражение, 5ClC, присутствовало в тканях в очень высоких концентрациях, говорит Джон Эссигманн, специалист William R. (1956) и Бетси П. Лейтч, профессор-резидент, профессор химии, токсикологии и биологической инженерии Массачусетского технологического института, который руководил текущим исследованием.
"Они обнаружили, что повреждения в ДНК очень стойкие, а это значит, что у нас нет системы восстановления, которая могла бы их удалить," Эссигманн говорит. "В нашей области поражения, которые являются стойкими, если они также являются мутагенными, являются типом повреждений, которые могут вызвать рак," он добавляет.
Секвенирование ДНК развивающейся опухоли желудочно-кишечного тракта выявило два типа мутации: основания цитозина (C) меняются на основания тимина (T), и основания аденина (A) меняются на основания гуанина (G). Поскольку 5ClC еще не был изучен как потенциально канцерогенный мутаген, исследователи решили продолжить исследование поражения, чтобы выяснить, действительно ли оно является мутагенным.
Используя метод, ранее разработанный в лаборатории Эссигманна, исследователи сначала поместили поражение 5ClC в определенное место в геноме бактериального вируса. Затем они реплицировали вирус внутри клетки.
Исследователи обнаружили, что вместо того, чтобы всегда соединяться с основанием гуанина, как с цитозином, 5ClC вместо этого соединяется с основанием аденина примерно в 5 процентах случаев – частота мутаций, значимая с медицинской точки зрения, по словам Эссигманна.
Поврежденная ДНК
Полученные данные свидетельствуют о том, что иммунная система, когда ее запускает инфекция, вырабатывает хлорноватистую кислоту в этом месте, повреждая цитозины в ДНК окружающей здоровой ткани. Это повреждение приводит к тому, что некоторые цитозины превращаются в 5ClC.
Кроме того, исследователи предполагают, что хлорноватистая кислота также повреждает цитозины в пуле нуклеотидов, которые клетки используют в качестве резервуара нуклеотидов, которые станут частью ДНК реплицирующихся клеток, говорит Эссигманн. "Итак, 5ClC сначала образуется в геномной ДНК, а во-вторых, он может образовываться в пуле нуклеотидов, а это означает, что нуклеотиды в пуле сами по себе мутагены," он объясняет. "Этот сценарий лучше всего объясняет работу Джеймса Фокса и его коллег из Массачусетского технологического института над раком желудочно-кишечного тракта."
Чтобы подтвердить, что 5ClC является мутагенным в ДНК человека, исследователи реплицировали геном, содержащий поражение, с помощью различных типов полимеразы, фермента, который собирает ДНК, включая человеческие полимеразы. "Во всех случаях мы обнаружили, что 5ClC является мутагенным и вызывает те же мутации, что и внутри клеток," Феделес говорит. "Это вселило в нас уверенность, что это явление действительно произойдет в клетках человека, содержащих высокие уровни 5ClC."
Более того, мутация C-to-T, характерная для 5ClC, чрезвычайно распространена и присутствует более чем в 50 процентах мутагенных "подписи," или паттерны мутаций ДНК, связанные с раковыми опухолями. "Мы полагаем, что в контексте повреждения ДНК, вызванного воспалением, многие из этих мутаций C-to-T могут быть вызваны 5ClC, возможно, в корреляции с другими типами мутаций как часть этих мутационных сигнатур," Феделес говорит.
Иньшэн Ван, главный исследователь химического факультета Калифорнийского университета в Риверсайде, который не принимал участия в исследовании, говорит, что в статье представлена новая механистическая связь между хроническим воспалением и развитием рака. "С помощью комбинации биохимических, генетических и структурно-биологических подходов исследователи обнаружили, что 5-хлорцитозин по своей природе неправильно кодирует во время репликации ДНК, и это может привести к значительным частотам мутации C-to-T, типа мутации, которая часто встречается. наблюдается при раке человека," Ван говорит.
Феделес добавляет, что исследования образцов тканей пациентов, страдающих воспалительным заболеванием кишечника, обнаружили значительные уровни 5ClC. Сравнивая эти уровни с выводами его команды о мутагенности 5ClC, исследователи предсказывают, что накопление повреждений увеличит скорость мутации клетки до 30 раз, говорит Феделес, удостоенный престижной награды Бенджамина Ф. Премия Трампа на онкологической конференции в Аспене в 2015 году за исследования.
Теперь исследователи планируют провести дальнейшие исследования, чтобы подтвердить свой прогноз, говорит Феделес.