Эпителиальный рак, такой как рак легкого и поджелудочной железы, использует молекулу ανβ3, чтобы добиться лекарственной устойчивости к стандартным методам лечения рака и стать высоко метастатическим. В статье, опубликованной в журнале «Исследования рака», исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего определили новый терапевтический подход в моделях мышей, который останавливает лекарственную устойчивость и прогрессирование с помощью моноклональных антител, которые побуждают иммунную систему искать и убивать ανβ3-экспрессирующие раковые клетки.
"Это антитело предназначено для поиска и уничтожения наиболее стволовых, устойчивых к лекарствам, агрессивных опухолевых клеток. Он делает это, строя мост между макрофагами, связанными с опухолью, и этими высокоагрессивными опухолевыми клетками," сказал Дэвид Череш, доктор философии.D., Заслуженный профессор, заместитель заведующего кафедрой патологии. "Что мы смогли наблюдать на мышах, так это то, что, когда мы даем этот препарат лекарственно-устойчивым опухолям, он продлевает их реакцию на стандарт лечения и препятствует их проникновению в кровоток."
Используя антитело против ανβ3 LM609, Череш и его команда использовали появление рецепторов ανβ3 на опухолевых клетках для перенаправления связанных с опухолью макрофагов (ТАМ) на распознавание и уничтожение экспрессирующих ανβ3 опухолевых клеток.
В течение периода исследования не было обнаружено прогрессирования опухоли или лекарственной устойчивости, в то время как у нелеченых животных развивался рост опухоли и метастазы. Исследования на мышах были сосредоточены на клетках рака поджелудочной железы и легких, обработанных в комбинации с LM609 и ингибитором EGFR эрлотинибом. Но ожидается, что антитело будет работать в сочетании с различными лекарствами, которые в настоящее время используются для лечения больных раком, сказал Череш.
"Мы наблюдали очень значимую связь между появлением опухолей, экспрессирующих ανβ3, и появлением связанных с опухолью макрофагов," – сказал Череш, заместитель директора по инновациям и отраслевым альянсам онкологического центра Калифорнийского университета в Сан-Диего Мур. "Обычно появление связанных с опухолью макрофагов способствует росту опухоли и метастазированию. Однако наши антитела вооружают эти макрофаги, чтобы присоединиться к нашей борьбе с раком."
Макрофаги – это специализированные иммунные клетки, которые способствуют воспалению тканей, стимулируют иммунную систему и избавляют организм от инородного мусора, включая раковые клетки. Вместо этого ТАМ создают проопухолевую среду, которая ускоряет рост опухоли, ангиогенез (развитие новых кровеносных сосудов для поддержки опухоли) и подавляет иммунное распознавание опухоли иммунным ответом хозяина.
По мере развития опухоли количество ТАМ увеличивается, что позволяет раку становиться более агрессивным и распространяться. Когда опухоли становятся устойчивыми к лекарствам, на поверхности клеток появляется ανβ3.
Лаборатория Череша ранее обнаружила, что ανβ3 активируется в различных клетках во время нормального заживления ран и в раковых клетках, когда рак становится инвазивным. В обоих случаях эта молекула заставляет клетки переходить в стрессоустойчивое состояние. В нормальных эпителиальных клетках это состояние позволяет им инициировать ремоделирование тканей, такое как заживление. При раке он позволяет клеткам становиться лекарственно-устойчивыми и метастатическими.
Текущее исследование выявило новый подход к тому, чтобы побудить ТАМ изменить курс, убивая раковые клетки, а не поддерживая их. Антитело побуждает эти макрофаги начать убивать опухолевые клетки с помощью механизма, известного как антителозависимая цитотоксичность (ADCC).
"Эти результаты были изначально неожиданными, поскольку макрофаги обычно разрушают клетки посредством фагоцитоза, процесса, при котором они буквально пожирают чужеродную клетку или клетку-мишень," сказал Череш, член факультета Сэнфордского консорциума регенеративной медицины. "Кроме того, обычно известно, что ADCC индуцируется естественными клетками-киллерами, но мы видели очень мало этих NK-клеток на поздних стадиях, устойчивых к лекарственным средствам рака, которые мы исследовали."
"Мы считаем, что эффективность этого антитела основана на трех вещах: его способности распознавать лекарственно-устойчивые виды рака. Его способность связываться с определенным рецептором на макрофагах, связанных с опухолью. И его способность индуцировать ADCC этих очень агрессивных опухолевых клеток."
Белок CD47, который содержится во многих клетках организма и часто захватывается раковыми клетками, говорит макрофагам, чтобы они не поедали эти клетки. Антитело ανβ3 обходит CD47 "не ешь меня сигнал" за счет индукции ADCC в отличие от фагоцитоза.
"В наших исследованиях макрофаги не убивают посредством фагоцитоза, который блокируется появлением CD47 на опухолевой клетке-мишени. Скорее, мы побуждаем макрофаг убивать свою опухолевую клетку-мишень за счет его способности опосредовать ADCC. Используемое нами терапевтическое антитело связывает макрофаг с опухолевой клеткой, экспрессирующей ανβ3, в качестве мишени. Когда это происходит, он высвобождает цитотоксическое вещество, которое убивает опухолевую клетку."
Команда в настоящее время производит гуманизированную версию этого антитела, которое, как надеется Череш, сделает у людей то же, что LM609 сделает у мышей.