Исследование под руководством Св. Ученые Детской исследовательской больницы Джуда определили популяцию белых кровяных телец, которые опухоли используют для ускорения роста и подавления иммунной системы, борющейся с болезнями. Результаты, опубликованные 18 декабря в научном журнале Immunity, знаменуют собой поворотный момент в иммунологии рака и обеспечивают основу для разработки более эффективных иммунотерапевтических методов.
В течение многих лет исследователи знали, что разнообразная группа белых кровяных телец, называемых миелоидными супрессорными клетками (MDSC), более распространена у онкологических больных, чем у здоровых людей. Клетки усиливают рост рака и подавляют специализированные Т-клетки, которые нацелены на опухолевые клетки и разрушают их. MDSCs имеют общее происхождение в костном мозге, но перемещаются по всему телу и становятся иммунными клетками с разными функциями. Блокирование Т-клеток – одна из основных функций MDSC.
Однако до сих пор попытки различить типы клеток и определить популяцию, ответственную за подавление противоопухолевого иммунитета, не увенчались успехом. Загадка помешала попыткам использовать иммунную систему для борьбы с болезнями.
Работая в лаборатории и на мышах с моделями рака, исследователи в этом исследовании показали, что подавление иммунитета, связанное с MDSC, в первую очередь является работой типа белых кровяных телец, называемых моноцитами. Моноциты дают начало макрофагам, которые помогают очищать мертвые или поврежденные ткани, бороться с раком и регулировать иммунный ответ.
"Мы определили моноцитарные клетки как важные клетки, нацеленные не только при раке, но, возможно, для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или воспалительные заболевания кишечника, когда ослабление иммунного ответа может принести облегчение," сказал автор-корреспондент Питер Мюррей, Ph.D., член Св. Jude кафедры инфекционных болезней и иммунологии. "Мы также определили факторы роста и другие молекулы, необходимые для выживания и функционирования этих моноцитарных клеток. Нацеливание на эти молекулы может привести к более точным подходам к контролю иммунного ответа в месте опухоли.
"Это исследование знаменует собой значительный шаг в усилиях по пониманию, разработке и оптимизации иммунотерапевтических методов лечения рака," он сказал.
Интерес Мюррея к MDSC возник в 2008 году и совпал с исследованиями других Санкт-Петербургских. Исследователи Иуды. Их исследования позволили понять регуляцию двух форм запрограммированных путей гибели клеток, известных как апоптоз и некроптоз. Клетки используют эти пути, чтобы избавиться от поврежденных, опасных или ненужных клеток.
Из лаборатории соавтора Джозефа Опфермана, Ph.D., член-корреспондент Санкт-Петербургского. Джуд из отдела клеточной и молекулярной биологии пришло доказательство того, что отключение гена MCL1 в костном мозге привело к гибели гранулоцитов, но не моноцитов, в результате апоптоза. Затем работа у Дугласа Грина, доктора философии.D., кафедра Св. Джуд, отдел иммунологии, выделил белок FLIP как ключевой регулятор как апоптоза, так и некроптоза. Выборочное устранение FLIP у мышей привело к избыточному количеству гранулоцитов и уменьшению количества моноцитов и связанных с ними клеток.
В этом исследовании исследователи выборочно удалили MCL1 или FLIP, чтобы отследить, как потеря гранулоцитов или моноцитов повлияла на Т-клетки в лаборатории и на мышиных моделях нейробластомы и других видов рака. Результаты показали, что моноцитарные клетки в первую очередь ответственны за подавление Т-клеток вокруг опухолей. Ученые все еще определяют роль гранулоцитов в опухолях.
"На протяжении десятилетий мы знали, что рак задействовал иммунную систему, чтобы выкачивать большое количество зрелых и незрелых миелоидных клеток из костного мозга," Мюррей сказал. "Сотрудничество с лабораториями Опфермана и Грина дало нам инструменты, необходимые для различения популяций клеток и определения моноцитарных клеток как важных клеток, на которые нацелены иммунотерапевтические методы."
Работа также предоставила новые детали того, как FLIP, MCL1 и MCL1-подобный белок A1 работают вместе, чтобы обеспечить выживание моноцитарной популяции MDSC. Например, FLIP блокирует запрограммированную гибель клеток посредством апоптоза и некроза, но исследователи показали, что выживание моноцитарных клеток требует ингибирования только пути апоптоза. Исследователи также идентифицировали фактор роста, регулирующий выработку A1, который в отсутствие MCL1 может блокировать гибель моноцитов, блокируя один из путей гибели клеток.