Люди с мутациями в гене BSCL2 страдают от редкого заболевания, известного как липодистрофия, при котором жировая ткань теряется там, где она должна накапливаться, а откладывается в необычных местах по всему телу. Однако остается неясным, каким образом эти мутации приводят к дефектам в развитии и распределении жировых клеток или адипоцитов.
Теперь Вейпин Хан и его сотрудники из Сингапурского консорциума биоимиджинга A * STAR проанализировали молекулярный путь, с помощью которого сейпин, белок, кодируемый BSCL2, помогает реконструировать клеточную основу в клетках-предшественниках жира – процесс, который необходим для правильного жира. формирование.
Чтобы выявить роль сейпина в регуляции развития жировых клеток из клеток-предшественников, Хан и его коллеги проанализировали белковые игроки, которые взаимодействуют с сейпином, с помощью методов масс-спектрометрии. Сейпин экспрессируется в эндоплазматическом ретикулуме, органелле, участвующей в транспортировке молекул внутри клетки.
Хан и его команда обнаружили, что сейпин связывается с регуляторным белком 14-3-3β в цитоплазме. В присутствии гормона инсулина белок 14-3-3β, критическая молекула-каркас в передаче сигнала, впоследствии рекрутирует другой белок, называемый кофилин-1, который в противном случае находится в ядре клетки (см. Изображение). Этот второй белок модулирует микрофиламенты актина в цитоскелете, которые помогают поддерживать внутреннюю структуру клетки.
Исследователи показали, что запуск этого молекулярного каскада приводит к обширному ремоделированию актинового цитоскелета во время развития и созревания жировых клеток. Следовательно, блокирование продукции любого из четырех белков в этом пути – сейпина, 14-3-3β, кофилина-1 или актина – приводило к аномальному производству жира в экспериментах на клеточных культурах. "Ремоделирование цитоскелета необходимо для образования жира и является ключевым его регулятором," объясняет Хан.
Хан предполагает, что манипуляции с любым из четырех белков могут лечь в основу лечения липодистрофии. "Нацеливание на ремоделирование цитоскелета может быть потенциальным подходом к стимулированию развития адипоцитов," он говорит. "Это, в свою очередь, уменьшит перегрузку липидов в нежировых тканях и органах и, как следствие, резистентность к инсулину – отличительные признаки липодистрофии."
С этой целью Хан и его коллеги создали линию мышей с дефицитом сейпина. У модельных мышей развивается заболевание, похожее на липодистрофию, наблюдаемую у людей. "Мы проверим, может ли манипуляция ремоделированием цитоскелета полностью изменить фенотип липодистрофии," Хан объясняет, "а также помогает ли это облегчить другие связанные метаболические фенотипы, такие как инсулинорезистентность."