Из более чем 1900 ошибок, уже зарегистрированных в гене, отвечающем за муковисцидоз (МВ), неясно, сколько из них на самом деле способствует наследственному заболеванию. Теперь команда исследователей сообщает о значительном прогрессе в выяснении того, какие мутации являются доброкачественными, а какие вредными. Таким образом, они увеличили количество известных мутаций, вызывающих МВ, с 22 до 127, что составляет 95 процентов вариаций, обнаруженных у пациентов с МВ.
Резюме их исследования будет опубликовано в журнале Nature Genetics, август. 25, ученые говорят, что характеристика этих дополнительных мутаций в гене регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) не только принесет семьям уверенность в диагнозе CF или статусе носителя, но также ускорит процесс разработки новых лекарств, адаптированных к конкретным условиям. мутация. На рынке уже есть один такой индивидуализированный препарат.
"Поскольку не все мутации вызывают заболевание, секвенирование ДНК в обеих копиях вашего гена CFTR и обнаружение аномалии в одной из них не скажут нам, являетесь ли вы носителем CF, если бы мы не знали, вызывает ли эта аномалия CF," говорит Гарри Каттинг, M.D., профессор педиатрии Института генетической медицины МакКьюзика-Натанса Медицинской школы Университета Джона Хопкинса. "До этой новой работы более четверти пар, в которых было обнаружено, что оба партнера несут мутацию CFTR, задавались вопросом, повлияют ли их мутации на их потомство. Теперь он упал до 9 процентов," он говорит.
МВ является наиболее распространенным, летальным, рецессивным генетическим заболеванием, поражающим европеоидов, с примерно от 70 000 до 80 000 случаев во всем мире. Когда две копии дефектного гена CFTR унаследованы, по одной от каждого родителя, организм ребенка не сможет создавать рабочие белки CFTR, что приводит к выработке густой слизи, которая забивает легкие и пищеварительную систему. Современные методы очистки легких и устранения других симптомов позволили пациентам дожить до зрелого возраста, но большинство из них все равно умрут преждевременно от болезни легких.
Каждый 30 европеоид в Соединенных Штатах "перевозчик" болезни, то есть их геномы включают одну аномальную копию гена CFTR, но у них нет симптомов болезни, и каждый год до миллиона американцев проходят тестирование на статус носителя. Если у двух носителей есть дети вместе, каждый ребенок имеет шанс 1 из 4 унаследовать две плохие копии CFTR и страдать от этого заболевания. Тяжесть заболевания будет зависеть от того, какие конкретные генные вариации наследуются и как они влияют на функционирование белка CFTR.
В 2012 году стал доступен препарат (ивакафтор), усиливающий функцию одной специфической мутантной формы белка. Хотя конкретная нацеленная мутация обнаруживается только у 4% пациентов с МВ, фармацевтические компании уже работают над лекарствами, нацеленными на мутантные белки, возникающие в результате других мутаций.
"В каждой из этих естественных мутаций содержится очень важная информация, которая учит нас все больше и больше о болезни," говорит Патрик Сосней, M.D., доцент кафедры легочной медицины и реанимации. "Мы хотим подойти к моменту, когда мы сможем сказать: «Это ваша мутация, это то, что она означает, и вот как вы можете ее лечить».’"
Команда начала свое исследование с базы данных, содержащей генетическую информацию почти 40 000 пациентов с МВ. Затем он изучил 159 мутаций, которые произошли в базе данных с частотой не менее 0.01 процент. (Большинство из более чем 1900 известных мутаций встречаются еще реже, чем это.Исследовательская группа проанализировала каждую из этих мутаций, чтобы определить ее клиническую значимость и влияние на работу белка CFTR.
Влияние каждой мутации на здоровье пациентов оценивалось, сначала исследуя данные о концентрации соли в поте пациентов, несущих каждую конкретную мутацию. CF вызывает появление в поту необычно большого количества соли, поэтому мутация считалась клинически значимой, если пациенты, несущие эту мутацию, имели высокие зарегистрированные концентрации соли.
Затем команда изучила, как каждая генетическая ошибка влияет на белок, производимый геном CFTR. Восемьдесят мутаций могут предотвратить образование любого белка CFTR в зависимости от местоположения мутации. По словам Каттинга, они были классифицированы как вызывающие болезни. Остальные 77 мутаций были протестированы биохимически в клетках, чтобы определить степень повреждения, которое несет белок CFTR в каждом случае.
Всего было показано, что 127 из 159 мутаций вызывают МВ, если унаследованы с другой мутацией, вызывающей МВ. Из них 105 никогда ранее не были охарактеризованы.
"Эта новая информация будет давать четкие ответы десяткам тысяч людей каждый год: тем, кто проходит скрининг в качестве потенциальных носителей, родителям младенцев, которые были отмечены во время скрининга новорожденных, а также детям и взрослым, которые ищут диагноз," говорит Карен Сиклоси, M.грамм.C., генетический консультант, участвовавший в исследовании.
"Мы надеемся, что функциональные данные, которые мы предоставили для этих других мутаций, могут быть использованы для поиска дополнительных лекарств от конкретных мутаций МВ," говорит резка. "Мы также считаем, что процесс, которому мы следовали в этом исследовании, может быть повторен, чтобы помочь охарактеризовать многие другие редкие генетические нарушения."
Эти данные уже используются клиницистами, занимающимися МВ, для помощи в диагностике, экспертами в области общественного здравоохранения для уточнения результатов скрининга новорожденных и исследователями, изучающими новые методы лечения. Команда также продолжает анализировать остальные мутации в базе данных – с частотой менее 0.01 процент – и уже обнаружено еще 49, вызывающих CF. Обновления можно найти на сайте проекта. "Мы не хотим останавливаться на достигнутом и забывать о пациентах с редчайшими мутациями. Мы никого не оставим позади," говорит резка.