Исследователи из Департамента инфекций и иммунитета Люксембургского института здравоохранения (LIH) разработали LIH383, новую молекулу, которая связывается с ранее неизвестным опиоидным рецептором в головном мозге и блокирует его, тем самым модулируя уровни опиоидных пептидов, вырабатываемых в центральной нервной системе. системы (ЦНС) и усиливают их естественные болеутоляющие и антидепрессивные свойства. Опиоидные пептиды – это небольшие белки, которые действуют как нейромодуляторы, взаимодействуя с четырьмя «классическими» опиоидными рецепторами на поверхности клеток ЦНС, играя ключевую роль в облегчении боли, но также и в таких эмоциях, как эйфория, тревога, стресс и депрессия.
Молекула была разработана доктором. Энди Шевинье, руководитель отдела иммунофармакологии и интерактивности LIH, и его команда, основываясь на своих предыдущих исследованиях, идентифицировали атипичный хемокиновый рецептор ACKR3 как новый опиоидный рецептор, который связывается с естественными опиоидами и “ улавливает ” их, тем самым ослабляя действие их анальгетика. и успокаивающее действие. Эти результаты были опубликованы 19 июня в престижном международном журнале Nature Communications и имели важное значение для разработки нового класса лекарств от боли, депрессии и лечения рака мозга.
Расстройства, связанные с опиоидами, такие как сильная боль, в настоящее время преимущественно лечатся с помощью лекарств, действующих на опиоидную систему. Опиоидные рецептурные препараты против боли, в том числе морфин, оксикодон и фентанил, воздействуют на опиоидные рецепторы и активируют их, предотвращая передачу естественного «болевого сообщения», изменяя восприятие боли и, следовательно, приводя к болеутоляющим эффектам. Несмотря на их эффективность, использование этих обезболивающих часто приводит к ряду побочных эффектов, таких как толерантность, зависимость и респираторные расстройства. Следовательно, существует острая необходимость в поиске новых средств для модуляции опиоидной системы с помощью лекарств с новыми механизмами действия и уменьшением осложнений, особенно с учетом нынешнего кризиса общественного здравоохранения, известного как "опиоидный кризис," связаны с растущим злоупотреблением синтетическими опиоидами и зависимостью от них.
В этом контексте исследовательская группа LIH во главе с доктором. Шевинье разработал и запатентовал новую молекулу LIH383, которая в целом увеличивает доступность опиоидных пептидов, которые связываются с классическими опиоидными рецепторами в головном мозге.
В частности, LIH383 работает путем нацеливания и блокирования атипичного хемокинового рецептора ACKR3, который, как показали исследователи LIH, является новым опиоидным рецептором с отрицательными регуляторными свойствами. Ученые продемонстрировали, что ACKR3 обладает высоким сродством к множеству опиоидов, а именно к тем, которые принадлежат к семействам энкефалинов, ноцицептинов и динорфинов. Однако взаимодействие между ACKR3 и этими опиоидами не вызывает типичных обезболивающих или успокаивающих «сообщений», которые возникают, когда опиоиды связываются с так называемыми «классическими» опиоидными рецепторами.
"Интересно, что мы обнаружили, что ACKR3 не запускает особую цепочку молекулярных сигнальных событий, которые приводят к болеутоляющим эффектам. Вместо этого ACKR3 функционирует как «мусорщик», который секвестрирует опиоиды, которые в противном случае связывались бы с классическими рецепторами. Другими словами, ACKR3 представляет собой атипичный опиоидный рецептор, который улавливает секретируемые опиоидные пептиды и снижает уровни, которые могут взаимодействовать с традиционными рецепторами, тем самым смягчая их действие и действуя как негативный регулятор опиоидной системы," объясняет Макс Мейрат, соавтор исследования.
"Наши открытия, по сути, выдвинули новый и ранее неизвестный механизм для тонкой настройки опиоидной системы и модуляции количества природных опиоидов путем манипулирования пятым членом семейства опиоидных рецепторов, ACKR3. Поэтому мы приступили к разработке молекулы, которая была бы способна прочно связываться и блокировать ACKR3 с целью усиления естественного положительного воздействия опиоидов на боль и отрицательные эмоции. Так был задуман LIH383," говорит доктор. Мартина Шпаковска, соавтор публикации. Впоследствии команда провела доказательство концепции эффективности LIH383 в модулировании активности ACKR3 и подала заявку на патент в апреле 2020 года.
Эти результаты открывают альтернативные варианты лечения хронической боли, стресса, беспокойства и депрессии, а также лечения рака. Действительно, помимо своей недавно описанной роли опиоидного рецептора, ACKR3 был первоначально известен как хемокиновый рецептор из-за его способности также связываться с хемокинами – небольшими белками, секретируемыми иммунными клетками, которые опосредуют иммунные ответы, но которые также, как было показано, участвуют в инициации опухоли и метастазировании. В частности, ACKR3 в большом количестве экспрессируется в опухолях, таких как глиобластома – высокоагрессивный тип рака мозга – и рак груди, и его присутствие коррелирует с повышенным ростом опухоли, метастазированием, устойчивостью к химиотерапии и плохим прогнозом. "Как модулятор ACKR3, который взаимодействует и «мешает» с ACKR3, LIH383, следовательно, также является многообещающим для лечения метастатического рака, опираясь на наше замечательное открытие двойной хемокин-опиоидной «улавливающей» активности этого рецептора," подчеркивает доктор. Chevigné. "Мы ожидаем, что LIH383 послужит предвестником разработки нового класса препаратов против боли и депрессии, предлагая инновационную и оригинальную терапевтическую стратегию для преодоления опиоидного кризиса," он добавляет.
"Это яркий пример того, как фундаментальные исследования могут быть преобразованы в конкретные приложения с ощутимой пользой для пациентов, ведущей к улучшенным клиническим результатам," говорит профессор Маркус Олерт, директор Департамента инфекций и иммунитета ИГИЛ и соавтор исследования.