Каждый год примерно 1 из 1000 детей в мире рождается с синдромом Дауна. Это нарушение развития, связанное с потенциально серьезными интеллектуальными нарушениями и нарушениями обучаемости, среди других характеристик, вызвано наличием третьей копии хромосомы 21, что приводит к аномальным уровням активности для более чем 300 генов на этой хромосоме. Ученым не удалось идентифицировать основные гены, ответственные за заболевание, но группа Ванджин Хонга из Института молекулярной и клеточной биологии A * STAR в Сингапуре определила ген, играющий важную роль в передаче сигналов в мозге, который является одним из возможных виновников1.
Хонг и его коллеги сосредоточили свое внимание на сортировке нексина 27 (SNX27), одного из семейства белков, которые координируют перемещение других белков в разные компартменты клетки. Ранее команда показала, что SNX27 содержит отличительные структурные особенности, которые предполагают, что он может быть активным в синапсах нейронов2. Кроме того, у мышей, лишенных этого белка, наблюдались серьезные отклонения в развитии и неврологические нарушения, включая измеримые когнитивные дефекты.
"Мыши с нокаутом SNX27 продемонстрировали поведенческие характеристики, которые делают их хорошими кандидатами для исследований в области обучения и памяти," объясняет Ли Шен Лу, научный сотрудник лаборатории Хун. Интересно, что это исследование также показало, что более низкие уровни SNX27 были также обнаружены в ткани мозга пациентов с синдромом Дауна, и показало, что продукция SNX27 снижается одним из генов, присутствующих на хромосоме 212.
Лу и Хонг решили изучить структуру и функцию мозга мышей с дефицитом SNX27. Они наблюдали значительное накопление жидкости в мозге мутантной мыши и недоразвитие зубчатой извилины – части мозга, ответственной за обучение и память. По словам Лу, эти изменения усложнили дальнейший анализ.
"Нокаутные мозги были слишком мягкими и водянистыми, чтобы их можно было охарактеризовать традиционными методами," она говорит, "но мне удалось изучить механизм ухудшения памяти у этих мышей, используя методы визуализации живых клеток." Изучая различные комбинации флуоресцентно-меченых белков в нейронах мышей дикого типа и мышей с дефицитом SNX27, Лоо и ее коллеги могли непосредственно наблюдать поведение отдельных синапсов в реальном времени в присутствии и в отсутствие SNX27.
Эти эксперименты подтвердили, что SNX27 преимущественно находится в дендритных шипах (см. Изображение), части нейрона, которая принимает входящие сигналы в синапсе. SNX27, в частности, находится в структурах, называемых рециклирующими эндосомами, которые помогают перемещать рецепторы нейромедиаторов и другие белки между внутренним пространством клетки и поверхностью клетки.
Когда исследователи экспериментально смоделировали долгосрочную потенциацию, процесс активации нейронов, связанный с построением памяти, они обнаружили, что эндосомы, несущие SNX27, перемещаются изнутри клетки на поверхность. Эти эндосомы также содержат GluA1, компонент рецептора нейромедиатора глутамата. В отсутствие SNX27 GluA1 больше не переносится эффективно на поверхность дендритных шипов – фактически, он становится восприимчивым к деградации. Поскольку передача сигналов глутамат-GluA1 имеет решающее значение для долгосрочной потенциации, SNX27 может играть важную роль в передаче сигналов, связанных с памятью.
"Эти результаты могут объяснить дефицит обучения, наблюдаемый при синдроме Дауна," отмечает Лу, который видит потенциальную терапевтическую возможность. "Поскольку пациенты с синдромом Дауна вырабатывают меньше SNX27, повторное введение белка может восстановить функцию памяти," она говорит.