Ученые из университетов Бристоля и Пармы, Италия, использовали молекулярное моделирование, чтобы понять устойчивость к осимертинибу – противораковому препарату, используемому для лечения различных типов рака легких.
Осимертиниб прочно связывается с белком рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), который сверхэкспрессируется во многих опухолях.
EGFR участвует в пути, который сигнализирует о пролиферации клеток, и поэтому является мишенью для лекарств. Блокирование действия EGFR (ингибирование его) может отключить его, и это хороший способ лечения болезни.
Осимертиниб – эффективный противоопухолевый препарат, который действует таким образом. Он используется для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в тех случаях, когда раковые клетки имеют определенную (T790M) мутантную форму EGFR.
Это так называемый ингибитор EGFR третьего поколения, который был одобрен для лечения рака в 2017 году. Осимертиниб является ковалентным ингибитором: как таковой он необратимо связывается с EGFR, образуя с ним химическую связь.
Хотя пациенты обычно хорошо реагируют на осимертиниб, большинство из них приобретает лекарственную устойчивость в течение одного года после лечения, поэтому препарат перестает действовать.
Устойчивость к лекарствам возникает из-за мутации белка EGFR, в результате чего лекарство связывается менее прочно.
Одна такая мутация, названная L718Q, была недавно обнаружена у пациентов в клинике отделением медицинской онкологии университетской больницы Пармы.
В этом мутанте, устойчивом к лекарствам, одна аминокислота заменена. В отличие от других мутантов, устойчивых к лекарственным средствам, было совсем не ясно, как это изменение препятствует эффективному связыванию лекарственного средства, информация потенциально имеет решающее значение при разработке новых лекарств для преодоления устойчивости.
Теперь сотрудничество между медицинскими химиками, компьютерными химиками и клиническими онкологами показало, как тонкие изменения в белке-мишени вызывают лекарственную устойчивость.
Используя ряд передовых методов молекулярного моделирования, ученые из университетов Бристоля и Пармы, Италия, показали, что структура мутантного белка изменяется таким образом, что лекарство перестает реагировать и связываться с ним.
Адриан Малхолланд, профессор химии Бристольского университета, сказал: "Эта работа показывает, как молекулярное моделирование может выявить механизмы лекарственной устойчивости, которые могут быть тонкими и неочевидными.
"В частности, здесь мы использовали комбинированные методы квантовой механики / молекулярной механики (КМ / ММ), которые позволяют нам изучать химические реакции в белках.
"Это имеет решающее значение для исследования ковалентных ингибиторов, которые вступают в реакцию со своими биологическими мишенями, и вызывают растущий интерес в фармацевтической промышленности."
Его сотрудники, профессор Алессио Лодола и профессор Марко Мор из группы разработки и открытия лекарств в Университете Пармы, добавили: "Было очень интересно работать в тесном контакте с коллегами-клиницистами, которые идентифицировали мутант, и помогать анализировать его эффекты.
"Теперь задача состоит в том, чтобы использовать это открытие в разработке новых лекарств, нацеленных на мутанты EGFR, для лечения рака в будущем."