Ген под названием KRAS является одним из наиболее часто мутировавших генов при всех раковых заболеваниях человека, и таргетные препараты, которые ингибируют белок, экспрессируемый мутировавшим KRAS, показали многообещающие результаты в клинических испытаниях с потенциальным одобрением U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов ожидается в конце этого года. К сожалению, раковые клетки часто развивают дополнительные мутации, которые делают их устойчивыми к таким таргетным лекарствам, что приводит к рецидиву заболевания.
Теперь исследователи, возглавляемые командой Массачусетской больницы общего профиля (MGH), определили первые механизмы устойчивости, которые могут возникнуть у этих препаратов, и определили стратегии их преодоления. Результаты опубликованы в Cancer Discovery.
Одна мутированная версия KRAS, которая обычно возникает в раковых клетках, называется KRAS (G12C), и она производит мутированный белок KRAS, который позволяет клеткам расти и распространяться в организме. "Теперь, с разработкой ингибиторов KRAS (G12C), ландшафт лечения рака с мутантным KRAS быстро развивается," говорит со-ведущий автор Джессика Дж. Линь, доктор медицинских наук, лечащий врач Центра рака грудной клетки и Центра таргетной терапии Термер при MGH. "Ингибиторы KRAS (G12C) адагразиб и соторазиб недавно продемонстрировали многообещающую эффективность и безопасность при распространенных KRAS (G12C) -мутантных формах рака."
Несмотря на то, что для многих пациентов эти методы лечения могут спасти жизнь, ожидается их резистентность. Так было с женщиной, участвовавшей в ранних клинических испытаниях адаграсиба при раке легких. После первоначального уменьшения размера опухоли ее опухоль снова начала расти.
Анализ, проведенный Лин и ее коллегами, выявил различные новые опухолевые мутации в дополнение к KRAS (G12C). Интересно, что многие из этих мутаций в конечном итоге реактивировали сигнальный путь, управляемый KRAS в клетках (так называемый путь RAS-MAPK), который участвует в росте и делении клеток. Кроме того, команда обнаружила новую мутацию KRAS (Y96D), которая дополнительно изменяет структуру белка KRAS (G12C), так что он больше не блокируется адагразибом, соторазибом или другими ингибиторами. Однако эксперименты показали, что один ингибитор KRAS (G12C), который по-другому связывается с активным состоянием KRAS, все же может преодолеть этот мульти-мутантный белок KRAS.
"Наши результаты предполагают роль рационального дизайна различных ингибиторов KRAS для преодоления устойчивости к ингибиторам KRAS (G12C) у пациентов," говорит Лин. "Кроме того, конвергенция различных мутаций в сторону реактивации RAS-MAPK предполагает, что большее влияние ингибиторы KRAS (G12C) могут быть в сочетании с другими лекарственными средствами, такими как ингибиторы последующего пути RAS-MAPK. Это все области, которые требуют дальнейшего изучения."
Линь подчеркивает, что это исследование представляет собой лишь верхушку айсберга. "Нам необходимо расширить наши результаты и лучше понять объем механизмов резистентности, которые возникают у пациентов, получающих ингибиторы KRAS (G12C) и другие мутант-специфические ингибиторы KRAS," она говорит. "Постоянные усилия по всестороннему пониманию механизмов устойчивости к мутантным ингибиторам KRAS будут иметь решающее значение для разработки новых терапевтических подходов и улучшения ухода за пациентами с KRAS-мутантными формами рака."