Колоректальный рак – распространенное смертельное заболевание, и на решения о лечении все больше влияет то, какие гены мутируют у каждого пациента. Некоторым пациентам с определенной мутацией гена помогает химиотерапевтический препарат цетуксимаб, хотя механизм действия этого препарата был неизвестен.
Ученые Солка объединили вычислительную биологию с экспериментальными исследованиями, чтобы впервые обнаружить механизм, объясняющий, почему эти пациенты реагируют на цетуксимаб, что поможет врачам определить более эффективные и целевые планы лечения для людей с диагнозом колоректальный рак. Результаты были опубликованы в Science Signaling 24 сентября 2019 года и демонстрируют силу сочетания вычислительных и экспериментальных подходов, а также то, как фундаментальные научные исследования могут оказать немедленное воздействие на пациентов.
"Это исследование имеет прямое клиническое значение, потому что теперь врачи могут сразу же назначать этот эффективный препарат пациентам с колоректальным раком с этой мутацией," – говорит Эдвард Стайтс, старший автор статьи и доцент Лаборатории интегративной биологии. "В работе также подчеркивается необходимость математических моделей, основанных на фундаментальной биохимии, в качестве инструмента для понимания поведения биологических сетей, имеющих отношение к болезни."
Примерно 40 процентов пациентов с колоректальным раком имеют мутировавший ген KRAS в клетках опухолей. Большинство мутантов KRAS приводят к тому, что у пациента нет пользы от цетуксимаба. Пациенты с мутацией KRAS G13D являются исключением и, по-видимому, реагируют на цетуксимаб, но механизм действия не был очевиден, поэтому этот препарат обычно не используется для этих пациентов. Врачи не решаются назначать лекарство без известного механизма из-за возможного взаимодействия с другими лекарствами или непредвиденных побочных эффектов.
"Нашей целью было выяснить механизм, почему опухоли, содержащие мутации KRAS G13D, чувствительны к цетуксимабу," – говорит Томас Макфолл, первый автор статьи и научный сотрудник лаборатории Стайта. "Понимание этого механизма поможет врачам в получении страховой поддержки для назначения цетуксимаба, которая может помочь более 10 000 пациентов с колоректальным раком в год."
Чтобы понять, почему опухоли KRAS G13D реагируют на цетуксимаб, исследователи сначала использовали вычислительные модели для моделирования сложных реакций и выявления биохимических различий между здоровыми и мутантными генами на основе биохимического понимания каждого процесса и данных предыдущих клинических испытаний. Это подсказало им, где искать в своих лабораторных тестах, чтобы определить и количественно оценить молекулярный механизм, который объясняет, почему пациенты с KRAS G13D реагируют по-разному. Исследователи воспроизвели свои выводы на трех генетически различных клеточных линиях, чтобы продемонстрировать надежность результатов.
В клетке без мутаций KRAS известный супрессор опухолей, называемый нейрофибромином, поддерживает нормальное поведение здоровых белков KRAS. Но большинство мутаций KRAS чрезмерно активны и не могут контролироваться нейрофибромином. Когда присутствует мутированный KRAS, нейрофибромин пытается контролировать мутантный KRAS за счет контроля здорового KRAS. Так почему же мутация KRAS G13D отличается?? Почему он реагирует на цетуксимаб? Ученые обнаружили, что, хотя KRAS G13D чрезмерно активен, он делает это без ведома нейрофибромина. Таким образом, нейрофибромин по-прежнему может держать здоровый KRAS под контролем. Кроме того, исследователи продемонстрировали, что цетуксимаб подавляет опухоли только при наличии нейрофибромина, подавляющего активность здорового KRAS.
"Эта работа демонстрирует мощь подходов вычислительной системной биологии к решению проблем персонализированной медицины," говорит Стайтс. "Врачи могут секвенировать ген, чтобы выяснить, есть ли у пациента этот вариант KRAS G13D, и если да, то врачи могут с уверенностью прописать цетуксимаб. Это важно, потому что это даст многим онкологическим больным новый вариант лечения."
Затем авторы планируют изучить механизмы большего количества вариантов мутации гена KRAS, которые не связываются с нейрофибромином, поскольку пациентам с этими вариантами также может быть полезен прием цетуксимаба.