Мартина Руссель, Ph.D., с соавтором исследования, Баохан Во, Ph.D.
Ученые на ул. Детская исследовательская больница Джуде и Вюрцбургский университет в Германии определили белковое взаимодействие, которое является отличительным признаком агрессивного подтипа медуллобластомы и может обеспечить новую стратегию лечения. Исследование опубликовано сегодня в научном журнале Cancer Cell.
Результаты также отвечают на вопрос, который озадачил исследователей: почему белки Myc и MycN, которые обычно считались взаимозаменяемыми, при сверхэкспрессии в развивающихся нейронах приводят к двум различным подтипам медуллобластомы. Подтипы – группа 3 и звуковой еж (SHH) – являются одними из четырех, которые составляют медуллобластому, наиболее распространенную злокачественную опухоль головного мозга у детей.
Работая на генно-инженерных мышах, исследователи показали, что белок Miz1 играет ключевую роль в определении идентичности опухоли. Исследователи продемонстрировали, что это связано с тем, что Miz1 эффективно связывается с Myc, но не с MycN. Образующийся в результате комплекс Myc-Miz1 связывается с ДНК, изменяя экспрессию генов, чтобы управлять ростом и распространением медуллобластомы группы 3, а не SHH или других подтипов.
"Это исследование не только демонстрирует, что взаимодействие Myc-Miz1 необходимо для развития медуллобластомы группы 3, но также показало, что ингибирование этого взаимодействия резко снижает агрессивность опухоли," сказала Мартина Руссель, доктор философии.D., член Св. Джуд Отделение клеточной биологии опухолей. Она и Мартин Эйлерс, доктор философии.D., Университет Вюрцбурга, являются соавторами-корреспондентами.
"Полученные данные позволяют предположить, что можно подавить распространение опухолей группы 3, используя небольшие молекулы для нацеливания на Miz1 и ингибирования связывания с Myc," Руссель сказал. На ул. Джуд, работа над открытием новых лекарств началась.
На подтип группы 3 приходится около 25 процентов случаев медуллобластомы и обычно встречается у младенцев и детей ясельного возраста. Около половины пациентов группы 3 живы через пять лет после постановки диагноза, что делает группу 3 подтипом с наихудшим прогнозом. Напротив, около 75 процентов пациентов с медуллобластомой SHH становятся выжившими в течение длительного времени. Подтип SHH назван в честь сигнального пути SHH, который аномально активируется в опухолевых клетках. Около 30 процентов пациентов с медуллобластомой, обычно дети в возрасте до 3 лет и взрослые, имеют подтип SHH.
Предыдущие исследования, проведенные Русселем и другими, показали, что избыточная экспрессия Myc в развивающихся клетках мозга, называемых предшественниками гранулярных нейронов, индуцировала опухоли группы 3, в то время как сверхэкспрессия MycN в предшественниках гранулярных нейронов привела к подтипу SHH. Это открытие озадачило, поскольку Myc и MycN принадлежат к одному семейству белков и играют важную роль в различных клеточных процессах, включая рост, дифференциацию, смерть и образование опухолей.
Это исследование помогает объяснить, почему. Исследователи показали, что комплекс Myc / Miz1 управляет опухолями группы 3, подавляя экспрессию генов в пути SHH. Затронутые гены кодируют факторы транскрипции, такие как Atoh1 и Foxg1, которые участвуют в нормальном развитии, дифференцировке и выживании нейронов. Подавление помогает опухолевым клеткам 3-й группы оставаться более похожими на стволовые клетки по своей способности делиться и размножаться.
Комплекс Myc / Miz1 блокировал экспрессию генов, ответственных за сборку антенно-подобных выступов, называемых первичными ресничками, которые играют ключевую роль в клеточной коммуникации. Опухоли группы 3 у мышей и людей лишены первичных ресничек, а опухоли SHH – нет.
Когда исследователи мутировали Myc, чтобы ингибировать связывание с Miz1 у мышей, созданных с помощью генной инженерии, у меньшего числа мышей развились опухоли головного мозга, и образование опухоли заняло больше времени. Полученные опухоли также показали повышенную экспрессию генов, подавленных комплексом Myc / Miz1, что предполагает, что комплекс является отличительным признаком подтипа группы 3.
Между тем, несмотря на то, что MycN / Miz1 образовал более слабый комплекс, чем Myc / Miz1, исследователи обнаружили доказательства того, что MycN / Miz1 играет роль в развитии опухолей SHH. У мышей, созданных с помощью генной инженерии, ингибирование связывания MycN / Miz1 блокировало развитие опухоли SHH.
"Myc и MycN отличаются своей способностью образовывать комплексы с Miz1, что указывает на то, что белки обладают различными биологическими функциями, которые заслуживают дальнейшего изучения," сказал Баохань Во, доктор философии.D., а св. Джуд постдокторант. Она и Эльмар Вольф из Вюрцбургского университета являются соавторами.