11 октября ученые приехали самое близкое все же к поставке ответа «Да». Международный консорциум исследователей в Выражении Ткани Генотипа (GTEx), Консорциум издал результаты о том, как регуляция генов эффектов наследственной изменчивости в 44 человеческих тканях печатает. Сообщаемый в журнале Nature, данные помогают установить понимание основания разнообразия генетических ролей в поддержании человеческих тканей. Исследователи сказали, что работа демонстрирует, что, на самом деле, мультиткань, мультиотдельные данные могут использоваться, чтобы определить механизмы регуляции генов и помощи, чтобы изучить генетическое основание сложных болезней.
Исследование, которое привело к этим результатам, является частью большего усилия лучше понять регуляцию генов и выражение, выполненное Консорциумом GTEx, финансируемой Национальными Институтами Здоровья группой, которая включает исследователей приблизительно от 80 учреждений, основанных в 2010.«Конечная цель должна понять экспрессию гена и регуляцию генов в разнообразии типов ткани», сказала Барбара Энгелхардт, доцент в Факультете информатики в Принстонском университете, который является одним из четырех соответствующих авторов статьи и научного руководителя GTEx. «Это абсолютно очень важно для понимания, как дисрегуляция может привести к болезни».
Ученые только начинают показывать, например, как наследственная изменчивость в наших 22 000 генов – а также «некодирующие» регионы в геноме – помогает сформировать сложные черты от высоты человека до того, заболевает ли он или она аутизмом. Далее, ученые стремятся понять взаимодействия между многократными генами и окружающей средой.
Те же самые неизвестные сохраняются для того, как наследственная изменчивость способствует расстройствам, таким как шизофрения и болезнь Паркинсона.Поддразнивание обособленно этих сложностей сначала требует характеристики, как здоровые ткани функционируют, который в свою очередь требует образцов ткани. Чтобы получить те образцы, исследователи GTEx просили согласие от членов семьи собрать маленькие части до 50 различных тканей немедленно после смерти дарителя.
Образцы колеблются от различных органов и крови, и включают десять мозговых субрегионов. Эта работа представляет данные через 449 дарителей.«Эти типы ткани невероятно трудно получить от дарителей здорового образа жизни», сказал Энгелхардт. «С бесконечным благодаря дарителям у нас есть эти образцы как ресурс. Мы можем теперь объяснить наблюдаемые отношения между генотипом и болезнью, смотря на эффекты генотипов, которые приводят к более высокому риску болезни на уровнях экспрессии гена в определенных для болезни тканях, включая мозг».
В то время как исследование все еще продолжается, это последнее исследование представляет самый большой анализ до настоящего времени, включая по 7 000 образцов ткани. Группа Энгелхардта была ответственна за отображение ассоциаций между генетическими вариантами и уровнями экспрессии гена на различных хромосомах, связь, известная как «трансвыражение количественные места черты (trans-eQTLS)». Напротив, СНГ-eQTLs – которые составляют большинство наследственной изменчивости, которая затрагивает экспрессию гена – регулирует гены, расположенные поблизости на той же самой хромосоме. Trans-eQTLs в особенности оказались особенно трудными определить из-за их биологической и статистической сложности, Энгелхардт сказал, но они могли бы держать подсказки для объяснения сложных черт более всесторонним способом, чем СНГ-eQTLs.
Engelhardt и роль ее группы в исследовании включали отображение и интерпретацию trans-eQTLs, что они определили в образцах ткани. После прояснения образцов различия из-за технических экспонатов, которые могли потенциально путать результаты, они выполнили 3,5 триллиона статистических тестов против каждой мутации в геноме по сравнению с каждым выраженным геном в каждой из этих 44 тканей. Они использовали дополнительные статистические методы, чтобы исправить для ложных положительных сторон в данных, которые оставили их с несколькими сотнями trans-eQTLs.
В исследовании они дополнительно подтвердили, что соседняя наследственная изменчивость в форме СНГ-eQTLs затронула выражение приблизительно 50 процентов генов в образцах. Эта работа предполагает, однако, что это число поднимется на ближе к 100 процентам, когда больше образцов будет добавлено в будущем.«Обширный каталог, произведенный консорциумом GTEx, берет нас один шаг ближе к расшифровке регулирующего кодекса генома», сказал Иоэв Гилад, генетик в Чикагском университете, который не был вовлечен в исследование, но был научным рецензентом на бумаге. «Последствия наследственной изменчивости на экспрессии гена постепенно становятся более ясными».Один trans-eQTL вариант показал в исследовании, которое было особенно интересно, была мутация, которая, как известно, увеличила риск рака щитовидной железы.
Это расположено только рядом с определенным для щитовидной железы транскрипционным фактором, белок, который регулирует темп экспрессии гена в щитовидной железе. До исследования не хорошо характеризовались широкие эффекты определенного для щитовидной железы транскрипционного фактора, под названием FOXE1, на уровнях транскрипции генов.
Исследователи смогли копировать это открытие, сравнив здоровые ткани щитовидной железы в GTEx к 500 образцам, взятым от опухолей щитовидной железы, собранных Атласом Генома Рака, и оказав поддержку обширному воздействию FOXE1 на клеточном государстве.С этими результатами, «мы можем начать думать о том, как быть нацеленными на определенные гены для создания методов лечения для рака щитовидной железы», сказал Энгелхардт. «На многие заболевания щитовидной железы повлияют, изменяя уровни экспрессии определенного для щитовидной железы транскрипционного фактора, таким образом, мы захотим исследовать FOXE1 более тщательно в будущей работе».В то время как исследование представляет мощный старт для понимания, как eQTLs затрагивают регуляцию генов и выражение, Engelhardt указал, что у нее и ее коллег все еще нет достаточного количества образцов, чтобы понять trans-eQTLs так глубоко, как они хотели бы.
Консорциум GTEx в настоящее время работает над анализом, который включает почти в три раза больше образцов, чем это текущее исследование. Кроме того, они надеются скоро расширить проект на новое, недостаточно представленное население и основываться на существующих усилиях.
«Ценность этого набора данных находится в понимании и интерпретации результатов в исследованиях всего генома», сказал Энгелхардт. «Это уже было чрезвычайно эффективно при понимании унаследованных болезней, и надо надеяться, как ресурс, это продолжает улучшаться с большим количеством образцов и лучших исследований».