Согласно новому исследованию, опубликованному в журнале Circulation Американской кардиологической ассоциации, ученые теперь могут предсказать, увеличивает ли наличие определенного генетического варианта риск заболевания у человека, используя технологии редактирования генов и стволовых клеток.
Впервые исследование демонстрирует уникальный потенциал сочетания моделирования заболеваний на основе стволовых клеток (индуцированные плюрипотентные стволовые клетки) и технологии редактирования генома, опосредованной CRISPR / Cas9, в качестве платформы для персонализированной оценки риска для определения способности организма вызывать заболевание. еще не описанный генетический вариант, известный как "вариант с неопределенной значимостью" или VUS.
Многочисленные генетические вариации идентифицируются как "связанные с" к заболеванию, но неясно, действительно ли они приводят к заболеванию, – сказал старший автор исследования Джозеф С. Ву, М.D., Ph.D., директор Стэнфордского института сердечно-сосудистой системы и Саймон Х. Стертцер М.D. Заслуженный профессор кафедры медицины (кардиологии) и радиологии Медицинской школы Стэнфордского университета в Калифорнии.
"Случайное генетическое тестирование создаст сильный стресс для здорового человека, которому могут делаться эхокардиограммы, МРТ или лекарства, которые им могут не понадобиться," Ву сказал. "Результаты этого исследования помогут улучшить интерпретацию и диагностическую точность вариантов генов, особенно в эпоху персонализированной медицины и точного здравоохранения. Цель состоит в том, чтобы оптимизировать процесс принятия решений клиницистами при выборе терапии путем предоставления гораздо более четких результатов для носителей «варианта неопределенной значимости»."
Исследователи изучили генетические варианты, связанные с гипертрофической кардиомиопатией, состоянием, при котором сердечная мышца утолщается. Это частая причина внезапной сердечной смерти у молодых людей и молодых спортсменов.
Они взяли ДНК у 54 человек "здоровый" или люди без симптомов и без сердечных заболеваний, затем секвенировали их ДНК с использованием специальной панели ДНК из 135 генов кардиомиопатии и врожденных пороков сердца, связанных с внезапной сердечной смертью.
Результаты исследования последовательности выявили 592 уникальных генетических варианта, при этом 78 процентов генетических вариантов классифицируются как "доброкачественный," "вероятно доброкачественный," или "вариант с неопределенной значимостью." Однако 17 генетических вариантов были помечены как "вероятно патогенный" или вызывающие болезни.
В этом исследовании был выбран один человек, у которого были члены семьи из разных поколений, несущие вариацию гена MYL3, которая связана с гипертрофической кардиомиопатией.
После сбора мононуклеарных клеток периферической крови пациентов, клетки были перепрограммированы в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) и геном отредактирован с использованием технологии редактирования генов CRISPR / Cas9 для создания клеток с той же генетикой (изогенные линии ИПСК). Затем был проведен комплексный анализ сконструированных клеточных линий, чтобы определить, что вариант MYL3 может привести к заболеванию.
Традиционно лечение гипертрофической кардиомиопатии зависит от наличия у пациента симптомов и степени их тяжести. Люди, у которых есть "тихий" гипертрофическая кардиомиопатия без симптомов не лечится. Тем, у кого есть симптомы, врачи могут порекомендовать изменения образа жизни, такие как принятие диеты, полезной для сердца, снижение стресса и включение физических упражнений при лечении основных заболеваний, которые могут ухудшить состояние. Они также могут прописать лекарства от гипертрофической кардиомиопатии, обычно прибегая к хирургическому вмешательству в более тяжелых случаях.
"Учитывая разнообразие человеческого генома – никто из нас не идентичен другому – трудно определить, является ли генетический "вариант" имеет смысл или нет. В результате мы рискуем лечить пациентов лекарствами или более от варианта, который, в конечном итоге, является доброкачественным," сказал редактор Circulation, Джозеф А. Хилл, М.D., Ph.D., главный кардиолог Юго-Западного медицинского центра UT в Далласе. "Это исследование объединило две новые мощные технологии, индуцированные плюрипотентные стволовые клетки и редактирование гена CRISPR-Cas9, чтобы смоделировать сердце пациента в чашке и проверить, проявляют ли эти сердечные клетки признаки болезни. Этот подход знаменует собой новую эру моделирования заболеваний in vitro и тестирования лекарств как стержневых элементов точной медицины."