Системный склероз (SSc, также известный как склеродермия), заболевание соединительной ткани аутоиммунной этиологии, характеризуется чрезмерным фиброзом кожи и различных внутренних органов. Более 90 процентов пациентов с СС имеют аутоантитела, такие как анти-ДНК-топоизомераза I, анти-центромера и анти-РНК-полимеразные антитела. Кроме того, фактор активации В-клеток (BAFF) присутствует на повышенных уровнях у пациентов с ССД и коррелирует с тяжестью заболевания. Таким образом, считается, что В-клетки играют патогенную роль в ССД.
Однако В-клетки играют решающую роль во многих аспектах иммунитета, поскольку они не только созревают в продуцирующие антитела клетки, но также представляют антигены и продуцируют цитокины. Более того, не все В-клетки способствуют иммунному ответу; действительно, известно, что регуляторные B-клетки (Bregs) и эффекторные B-клетки (Beffs) играют противоположные супрессивные и стимулирующие роли соответственно. Исследования с участием людей и моделей аутоиммунных заболеваний на мышах выявили Breg, продуцирующие интерлейкин (IL) -10, в качестве негативных регуляторов иммунного ответа, воспаления и аутоиммунитета. Напротив, Beff, продуцирующий цитокины, особенно те, которые продуцируют IL-6, положительно модулируют иммунный ответ за счет продукции различных цитокинов. Здесь мы оценили роль Beffs, продуцирующих IL-6, и Breg, продуцирующих IL-10, в патогенезе склеродермии с использованием B-клеточно-специфичных цитокин-дефицитных мышей.
У мышей со склеродермией, вызванной блеомицином, сывороточные уровни IL-6, но не IL-10, увеличивались параллельно с развитием фиброза. Количество Beff, продуцирующих IL-6, также увеличивалось в селезенке и воспаленной коже мышей со склеродермией по сравнению с контрольными мышами. Фиброз кожи и легких ослаблялся у мышей с В-клеточно-специфическим ИЛ-6-дефицитом, тогда как фиброз усиливался у В-клеточно-специфических мышей с дефицитом ИЛ-10. Стимуляция спленоцитов, выделенных от наивных мышей, с помощью BAFF вызывала увеличение Beff и уменьшала количество Breg, в то время как добавление антагониста BAFF имело противоположный эффект. Наконец, введение антагониста BAFF мышам со склеродермией ослабляло фиброз кожи и легких, модулируя баланс Breg и Beffs.
Текущее исследование показывает, что В-клетки играют реципрокную роль в патогенезе СС, проявляя как патогенные, так и защитные функции. Некоторый терапевтический успех при СС был достигнут за счет нацеливания на В-клетки. Истощение В-клеток ритуксимабом, разрушающим пан-В-клетки анти-CD20-антителом, продемонстрировало благотворное влияние на фиброз кожи и легких у пациентов с ССД. Однако для подтверждения эффективности и безопасности ритуксимаба для этих пациентов потребуется рандомизированное контролируемое исследование III фазы. Два крупных рандомизированных контролируемых испытания ритуксимаба были проведены у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ); однако в обоих испытаниях не удалось достичь основных конечных точек.
Наши настоящие результаты предполагают, что эти неудачи могли быть связаны с двойным истощением как Beff, так и Breg ритуксимабом. Таким образом, результат истощения пан-B-клеток может зависеть от баланса между Beff и Breg у каждого пациента. В отличие от ритуксимаба, антитело к BAFF белимумаб продемонстрировало эффективность в исследованиях фазы III у пациентов с СКВ и было одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Наши результаты могут объяснить, почему частичное истощение B-клеток с ингибированием BAFF превосходит истощение пан-B-клеток с помощью антитела CD20, поскольку ингибирование BAFF избирательно истощает Beff, сохраняя при этом Breg. Наконец, результаты настоящего исследования также предполагают, что ингибирование BAFF и стратегическое изменение баланса Breg и Beff могут быть потенциальной терапевтической стратегией для SSc.