CML – относительно общий рак. Американское Противораковое общество оценивает, что в 2017 будет приблизительно 8 950 новых случаев, и приблизительно 1 080 человек умрут от болезни.
В ее начальной букве, хронической стадии, CML относительно легко рассматривать. Наркотики звонили, ингибиторы киназы тирозина (TKIs) вообще успешны при управлении раком. Однако пациенты должны продолжить дорогое лечение для своей жизни. В некоторых случаях, даже с тем лечением, рак может прогрессировать до более поздней стадии, которой больше не управляют.
Одна причина этого, объясняет Хай-Хой (Говард) Сюэ, Мэриленд, доктор философии, преподаватель UI микробиологии и иммунологии, то, что есть два вида опухолевых клеток – складывают лейкозные клетки, которые могут быть убиты наркотиками TKI и подмножеством клеток, названных стволовыми клетками лейкемии, которые являются стойкими к TKIs и к химиотерапии.«Успешное лечение, как ожидают, погибнет оптовые лейкозные клетки и в то же время избавится от лейкемических стволовых клеток. Потенциально, это могло привести к лечению», говорит Сюэ, который является ведущим автором исследования, опубликованного в сентябрьском выпуске журнала Cell Stem Cell как тема номера.
С той целью в памяти, Сюэ и его команда объединили усилия с Чэнь Чжао, Мэриленд, доктора философии, доцента UI патологии, и использовали их понимание генетики CML, чтобы искать маленькие молекулы или соединения препарата, которые могли бы быть в состоянии уничтожить стволовые клетки лейкемии.Сосредотачиваясь на двух белках, известных как транскрипционные факторы, исследователи показали, что генетически удаление этих двух транскрипционных факторов, Tcf1 и Lef1, у мышей достаточно, чтобы препятствовать тому, чтобы стволовые клетки лейкемии сохранились. Значительно, это генетическое изменение не затрагивало нормальный hematopoietic (кровь) стволовые клетки.Затем исследователи использовали метод информатики, названный картами возможности соединения, чтобы определить наркотики или маленькие молекулы, которые могут копировать образец экспрессии гена, который происходит, когда эти два транскрипционных фактора удалены.
Этот скрининг-тест определил препарат, названный простагландином E1 (PGE1).Команда проверила комбинацию PGE1 и препарата TKI, названного иматинибом в модели мыши CML. Мыши жили дольше, чем мыши контроля; 30 процентов жили дольше, чем 80 дней по сравнению с мышами отнеслись только с иматинибом, все из которых умерли в течение 60 дней.Команда также посмотрела на различную модель мыши CML, куда человеческие клетки CML были пересажены в мышь с ослабленным иммунитетом.
Когда мыши не прошли лечения или лечились одним только иматинибом, человеческие стволовые клетки лейкемии размножились и выросли до относительно больших количеств. Напротив, когда животных рассматривали с комбинацией иматиниба и PGE1, то количество было значительно сокращено, и мыши не заболели лейкемией.«Результаты – приятный сюрприз», говорит Сюэ, который также является членом Онкологического центра Холдена Компреэнсайва в UI. «Мы делаем эти виды генетических исследований все время – смотрящий на транскрипционные факторы и что они делают.
Это – хорошая возможность соединить то, что мы делаем в скамье к чему-то, что могло быть полезно клинически».Занимаясь расследованиями, как работы PGE1, чтобы подавить стволовые клетки лейкемии, команда нашла, что эффект полагается на критическое взаимодействие между PGE1 и его рецептором EP4.
Они тогда проверили эффект второй молекулы препарата, названной мизопростолом, который также взаимодействует с EP4 и показал, что у мизопростола также есть способность объединиться с TKI и значительно сократить количество стволовых клеток лейкемии.И PGE1 и мизопростол в настоящее время одобряются FDA для использования у людей. PGE1 – вводимый препарат, который используется, чтобы лечить эректильную дисфункцию. Мизопростол – таблетка, которая используется, чтобы лечить язвы.
«Мы хотели бы проверить эти комплексы в клиническом испытании», говорит Сюэ. «Если мы могли бы показать, что комбинация TKI с PGE1 или мизопростол, может устранить и оптовые опухолевые клетки и стволовые клетки, которые держат движение опухоли, которое могло потенциально уничтожить рак к пункту, где пациент больше не должен будет зависеть от TKI».