За последние 20 лет генетика добилась огромных успехов: от секвенирования генома человека до растущего понимания факторов, которые включают и выключают гены, а именно факторов транскрипции и ДНК "усилитель" последовательности, к которым они привязаны. Новое исследование Бостонской детской больницы знакомит с еще одним ранее неизвестным слоем генетики человека. Он обнаруживает генетические вариации в способности гена реагировать на химические сигналы извне.
Исследование, опубликованное сегодня в Nature Genetics, сосредоточено на генетических вариациях признаков красных кровяных телец. Но Леонард Зон, доктор медицины, директор программы исследования стволовых клеток в Boston Children’s, считает, что полученные данные применимы к любой ткани или органу в организме. Они могут помочь объяснить, почему некоторые люди более или менее восприимчивы к болезням, почему органы функционируют по-другому и почему одни люди больше реагируют на лекарства, чем другие.
"Мы обнаружили, что генетика человека определяет, от гена к гену, будет ли клетка реагировать на внешний сигнал," – говорит Зон, который также связан с Дана-Фарбер / Бостонским детским центром рака и заболеваний крови, Медицинским институтом Говарда Хьюза и Гарвардским институтом стволовых клеток. "Мы полагаем, что многие генетические состояния возникают из-за дефекта этой реакции – «сигнальной патологии».’"
Когда энхансеры ДНК не могут принимать сигналы
Зон и его команда использовали данные недавно опубликованных полногеномных ассоциативных исследований (GWAS). Эти исследования сканируют геномы большого количества людей, чтобы найти генетические варианты, связанные с признаком или заболеванием. В этом случае команда исследовала генетические варианты, связанные с семью чертами эритроцитов, такими как размер и концентрация гемоглобина.
Оказывается, многие варианты, связанные с этими признаками, сопоставлены с небольшим подмножеством генных энхансеров. Эти энхансеры связываются с двумя типами генных регуляторов: основными факторами транскрипции, которые регулируют, какой тип клетки крови создается, и сигнальными факторами транскрипции, которые координируют ответы на сигналы извне клетки.
Когда Зон и его коллеги изучили предшественников клеток крови в лаборатории, они обнаружили, что многие из вариантов изменяют последовательности ДНК энхансеров, с которыми связываются сигнальные факторы транскрипции. Они показали, что это предотвращает связывание факторов с энхансером. Этот пропущенный сигнал препятствовал включению соседних генов – генов, которые обычно включаются в ответ на сигналы, вызывающие созревание эритроцитов.
"Мутация в этом коде сбивает сигнальный фактор с ДНК, потому что у него нет сайта связывания," уточняет Авик Чоудхури, доктор философии.D., первый автор исследования, который также работает в Гарвардском отделении стволовых клеток и регенеративной биологии (HSCRB). "Это приводит к тому, что важный ген крови периодически не реагирует на сигнал. Такая ненормальная реакция, особенно при стрессе, со временем может вызвать повреждение тканей и заболевание."
Лучшее понимание человеческих качеств
Исследования GWAS выявили множество признаков вариаций в последовательностях энхансеров ДНК. Но никто никогда не доказывал, что черты характера могут быть изменены из-за того, что сигналы не проходят.
"Это не было известно раньше," говорит Зон. "Если мы хотим лучше понять человеческие вариации, мы должны найти те области в геноме, в каждой ткани, которые получают транскрипционные сигналы извне клетки. Люди различаются по тому, сколько сигналов может происходить в отдельном гене."
Исследование в значительной степени опиралось на вычислительный анализ полногеномных данных. "Наблюдение за этим паттерном – связанными с признаками вариантами, особенно влияющими на места посадки ДНК для передачи сигналов факторов транскрипции, – потребовало, чтобы мы интегрировали множество наборов данных и типов данных из различных биологических систем," говорит со-первый автор Брайан Абрахам, доктор философии.D., Института биомедицинских исследований Уайтхеда и сейчас в Санкт-Петербурге. Детская больница Джуда.
Новые цели лечения?
Заглядывая в будущее, Зон считает, что работа команды откроет новые терапевтические возможности. Он предполагает вычислительный анализ конкретного гена, его энхансеров и участков на энхансерах, где связываются сигнальные химические вещества. Такой анализ может предсказать, какие сигналы данного типа клеток с наибольшей вероятностью будут "слышать," руководство при выборе лекарств. Компания CAMP4 Therapeutics, основанная Zon в 2018 году, сосредоточена на открытии лекарств с помощью такого рода карт.
"Вы можете просто посмотреть на код ДНК и узнать, какое лекарство дать," Зон размышляет. "Если мутация отключает один сайт связывания сигнала, вы можете спасти болезнь, послав другой сигнал."
В качестве альтернативы ученые могут разработать методы лечения, которые изменяют саму энхансерную ДНК, чтобы она могла принимать входящие сигналы, или методы лечения, которые включают энхансер независимо от сигнального пути, говорит Зон.