Четыре новых исследования, о которых было сообщено на Международной конференции Ассоциации Альцгеймера (AAIC) 2018 в Чикаго, изучали, как пищеварительная система, включая функции кишечника и печени, может быть связана с изменениями в головном мозге, а также с такими заболеваниями мозга, как болезнь Альцгеймера и другие виды деменции.
Микробиом кишечника – это сообщество микроорганизмов, обитающих в пищеварительном тракте людей и других животных, – около тысячи различных видов бактерий, состоящих из триллионов клеток. Новая наука связывает определенные изменения в кишечных бактериях с различными воспалительными и аутоиммунными состояниями. Исследования показали, что изменения в диете могут изменить кишечные бактерии.
В отчетах об исследованиях за последние несколько лет мы многое узнали о том, как диета, особенно общий режим питания, может быть связана со здоровьем мозга, когнитивным спадом и, возможно, даже с деменцией по мере того, как мы стареем. Мы также наблюдали воспаление и его маркеры – в головном мозге и других частях тела, – связанные с болезнью Альцгеймера и другими деменциями.
То, как диета и микробы кишечника взаимодействуют с мозгом и влияют на его здоровье – как причина, триггер или фактор риска / защиты – является относительно новой областью исследований болезни Альцгеймера и других деменций. Например, недавно ученые сообщили, что некоторые виды в микробиоме могут способствовать накоплению белка в головном мозге. Это может быть значительным, поскольку накопление амилоидных и тау-белков является признаком болезни Альцгеймера. А недавние отчеты об экспериментах на моделях мышей, у которых были изменения и симптомы, подобные болезни Альцгеймера, предполагают, что изменение бактериального профиля в их пищеварительном тракте – путем изменения их диеты – может уменьшить количество амилоидных бляшек, уменьшить воспаление и улучшить память.
В то же время все больше данных свидетельствует о том, что измененный метаболизм определенных липидов может быть важным фактором в развитии болезни Альцгеймера. Некоторые из генов, связанных с болезнью Альцгеймера, включая самый сильный ген риска болезни Альцгеймера, APOE-e4, участвуют в транспорте или метаболизме липидов. Кроме того, липиды составляют большую часть массы мозга, поэтому изменения в производстве или транспорте липидов могут иметь значительное влияние на структуру и функции мозга. Ключевые функции липидов включают хранение энергии и действие в качестве структурных компонентов клеточных мембран.
"Хотя исследования микробиома кишечника все еще находятся в зачаточном состоянии, они очень интересны, поскольку могут дать нам новое окно в понимание того, почему диета и питание так важны для здоровья мозга," сказала Мария Каррильо, доктор философии.D., Главный научный сотрудник Ассоциации Альцгеймера. "Например, эта работа может рассказать нам больше о том, как и почему «хорошие жиры» помогают поддерживать здоровье мозга, и помочь сделать выбор в пользу здорового питания."
"Кроме того, если окажется, что эти кишечные бактерии являются эффективными и точными маркерами причины или прогрессирования болезни Альцгеймера, или того и другого, они могут быть полезны в качестве неинвазивного инструмента скрининга – простого анализа крови. Затем их можно использовать для выявления людей из группы высокого риска для клинических испытаний или отслеживания воздействия терапии," Каррильо сказал. "Однако мы находимся только на первом этапе. Мы еще не знаем точно, что означают наблюдаемые нами изменения, особенно в моделях на животных, являются ли они причиной или следствием."
Влияет ли печень на риск болезни Альцгеймера, не снабжая мозг ключевыми липидами?
Исследователи Консорциума по метаболизму болезни Альцгеймера (ADMC) во главе с Римой Каддура-Даук, Ph.D., Профессор психиатрии в Университете Дьюка, возглавляющий ADMC, и в этом исследовании Митчел А. Клинг, доктор медицины, доцент кафедры психиатрии в Медицинской школе Перельмана при Университете Пенсильвании, обнаружил, что снижение уровня плазмалогенов, класса липидов, которые являются неотъемлемой частью клеточных мембран, были связаны с повышенным риском болезни Альцгеймера. Данные также предполагали статистически значимые различия в метаболизме плазмалогенов между группами, страдающими болезнью Альцгеймера, и группами сравнения, и что некоторые уровни плазмалогенов коррелировали с уровнями общего тау-белка в спинномозговой жидкости (CSF).
Плазмалогены, синтезируемые в печени, поглощаются многими типами тканей, включая мозг. Наиболее распространенные плазмалогены содержат омега-3 жирные кислоты докозагексаеновую кислоту (DHA) и эйкозапентаеновую кислоту (EPA), которые привлекли внимание исследователей из-за их потенциальных противовоспалительных свойств. Однако предыдущие исследования не смогли убедительно продемонстрировать положительный эффект этих веществ у людей с болезнью Альцгеймера.
Исследователи измерили несколько плазмалогенов, в том числе те, которые содержат DHA и EPA, а также те, которые содержат омега-6 жирную кислоту, адреновую кислоту и близкородственные липиды, в хранимых жидкостях крови, собранных у двух групп:
"Данные предполагают, что снижение выработки плазмалогенов печенью может привести к снижению доступности этих критических липидов для мозга. Это может способствовать нарушению когнитивных функций и нейродегенерации при болезни Альцгеймера," Клинг сказал. "Эти данные дают возможное объяснение отсутствия эффекта рыбьего жира или DHA на когнитивные функции или болезнь Альцгеймера в предыдущих исследованиях."
Исследователи, входящие в консорциум M2OVE-AD, финансируемый U.S. Национальный институт старения (NIA) в настоящее время пытается лучше понять связь между изменением функции печени и мозга при болезни Альцгеймера и, возможно, определить новые цели для лечения и профилактики.
"Появляются новые данные о роли миллиардов бактерий, которые живут внутри нас и влияют на наше здоровье через производимые ими химические вещества. Некоторые из них полезны, а другие приводят к болезням," сказал Каддура-Даук. "Микробиом кишечника причастен к таким заболеваниям, как болезнь Паркинсона, аутизм и депрессия, и только недавно мы начали сосредотачиваться на его возможной роли в болезни Альцгеймера, изучая возможные связи между кишечными бактериями, когнитивными изменениями и изменениями мозга."
Измененные метаболиты желчных кислот при MCI и болезни Альцгеймера: связь с нейровизуализацией и биомаркерами спинномозговой жидкости
На сегодняшний день проведено относительно мало исследований на людях, чтобы связать периферические метаболические изменения холестерина с биомаркерами, связанными с болезнью Альцгеймера, включая накопление амилоида и тау-белка, метаболизм глюкозы в мозге и структурную атрофию.
Как сообщалось на AAIC 2018, исследователи ADMC измерили сывороточные уровни 15 метаболитов желчных кислот и их восемь соотношений у пожилых людей с ранней стадией болезни Альцгеймера или тех, кто находился в группе риска по нейровизуализации болезни Альцгеймера (ADNI). Они оценили связь желчных кислот с амилоидом, тау-белком и биомаркерами нейродегенерации для болезни Альцгеймера на основе недавно предложенной исследовательской схемы Национального института старения и ассоциации Альцгеймера 2018 с использованием спинномозговой жидкости (CSF) и биомаркеров нейровизуализации (атрофия мозга, измеренная с помощью МРТ, и метаболизм глюкозы в головном мозге, измеренный с помощью FDG-PET).
Первичные желчные кислоты синтезируются из холестерина в печени. Основная функция желчных кислот заключается в переваривании пищевых жиров и масел, включая холестерин. Они также оказывают гормональное воздействие на весь организм.
Ученые при поддержке программы партнерства по ускоренным лекарствам и болезни Альцгеймера (AMP-AD) под руководством NIA обнаружили связь между маркерами микробиома кишечника и функцией печени и связанными с болезнью Альцгеймера структурными и функциональными биомаркерами нейровизуализации, а также с биомаркерами спинномозговой жидкости. амилоид-β и тау-нагрузка. В этой исследуемой популяции количество желчных кислот, продуцируемых микробиомом кишечника, повышено у людей с болезнью Альцгеймера и связано с функциональными и структурными изменениями мозга, включая снижение когнитивных функций, снижение метаболизма глюкозы в мозге и большую атрофию мозга. Кроме того, эти же желчные кислоты были связаны с повышенным накоплением амилоида и тау-белка. Например:
"Мы считаем, что это первое исследование, показывающее, что измененные (более высокие или низкие) профили желчных кислот в сыворотке крови связаны с амилоидом, тау-белком и биомаркерами нейродегенерации болезни Альцгеймера," сказал Kwangsik Nho, Ph.D., Доцент кафедры радиологии и визуализации в Центре нейровизуализации Медицинской школы Университета Индианы. "Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, что вызывает изменения желчных кислот и конкретные механизмы, лежащие в основе этой ассоциации."
Циркулирующие метаболиты, связанные с генетическими вариантами болезни Альцгеймера
Недавние исследования показывают, что желчные кислоты, участвующие в метаболизме холестерина и его выведении, каким-то образом связаны с болезнью Альцгеймера. В то же время масштабные исследования ассоциации по всему геному обнаружили более 25 генетических вариантов, связанных с болезнью Альцгеймера, в том числе несколько, которые участвуют в метаболизме липидов. Шахзад Ахмад, магистр, кандидат.D. студент медицинского центра Erasmus в Роттердаме и его коллеги оценили, могут ли генетические варианты Альцгеймера влиять на уровень холестерина, желчных кислот и других биохимических соединений в крови.
Исследователи использовали 5974 образца для анализа подтипов холестерина (известных как субфракции) – 4647 из Роттердамского исследования (RS) и 1327 из семейного исследования Эразма Рукфена (ERF). Для анализа желчных кислот набор данных состоял из отдельной группы из 488 участников из RS.
Исследователи обнаружили, что генетические вариации генов риска болезни Альцгеймера APOE-e4 и SORL1 в значительной степени связаны со снижением уровней некоторых компонентов холестерина, которые могут быть важны для здоровья и восстановления мембран клеток мозга (стр<1х10-5). Связанные с болезнью Альцгеймера генетические варианты ABI3, TREM2, MS4A6A и ABCA7 были связаны с желчными кислотами (дезоксихолат, гликодоксихолат сульфат и соотношение дезоксихолата к холату) и некоторыми липидами (p<1х10-3). Кроме того, команда обнаружила, что желчные кислоты объединяются с уровнями кофеина в крови, что предполагает возможность изменения образа жизни.
"Мы надеемся, что после подтверждения эти ассоциации между геномом и метаболомом при болезни Альцгеймера выявят причинные пути," сказал Ахмад. "Затем они могут стать мишенями для лечения или стратегий профилактики."
Ахмад добавил, "Мозг связан с остальной частью тела, поэтому выявление кишечных микробов, которые изменяют уровни этих биохимических соединений в организме, является вероятным следующим шагом на пути к выявлению новых потенциальных терапевтических подходов к лечению болезни Альцгеймера."
Связь липидов сыворотки с болезнью Альцгеймера в когорте ADNI
Липиды являются основным компонентом оболочек головного мозга. Считается, что они могут влиять на накопление токсичных пептидов – амилоида и тау – которые связаны с болезнью Альцгеймера. Кровоток поставляет липиды в мозг, и большая часть циркулирующих липидов синтезируется в печени и кишечнике, что подтверждает идею о том, что органы нашего тела могут влиять на функции мозга.
Исследователи из ADMC и Центра метаболомики Дэвиса-Западного побережья Калифорнийского университета измерили уровни более 400 липидов в образцах крови из ADNI-1, у 200 пациентов с нормальными, 400 с умеренными когнитивными нарушениями и 200 пациентов с болезнью Альцгеймера. Они оценили связь этих липидов с диагнозом Альцгеймера, атрофией мозга, накоплением амилоида и тау-белка и когнитивным снижением, используя новый метод кластеризации липидов по химическому сходству.
Они обнаружили, что метаболизм липидов нарушен у людей с болезнью Альцгеймера в популяции исследования ADNI-1. Некоторые липиды были значительно изменены у людей с болезнью Альцгеймера с нарушениями в правильном включении ненасыщенных жирных кислот, в частности EPA, DHA (рыбий жир) и арахидоновой кислоты в эти классы липидов. Сильнейшие расстройства наблюдались у субъектов с ожирением и мужчин. Потребление рыбьего жира людьми с болезнью Альцгеймера в исследовании не смогло вернуть уровни этих липидов в норму.
"Мы думаем, что эти результаты помогают объяснить плохие результаты клинических испытаний испытаний рыбьего жира для лечения болезни Альцгеймера," сказал Динеш Кумар Барупал, Ph.D., научный сотрудник и координатор программы Центра метаболомики Западного побережья, финансируемого Национальным институтом здравоохранения, Калифорнийского университета в Дэвисе. "И они могут помочь раскрыть новые терапевтические стратегии, направленные на пути метаболизма липидов и нарушения в печени."