За то короткое время, когда препараты, известные как ингибиторы CDK4 / 6, были одобрены для лечения метастатического рака молочной железы, врачи сделали поразительное наблюдение: у некоторых пациентов препараты, предназначенные для остановки деления раковых клеток, не просто останавливают опухоли. растет, но может привести к их усадке, в некоторых случаях заметно.
Новое исследование ученых из Института рака Дана-Фарбер (Дана-Фарбер) и Бригама и женской больницы (BWH) раскрывает неожиданный механизм, лежащий в основе регрессии опухоли. В исследовании, опубликованном сегодня в Интернете журналом Nature, исследователи показывают, что ингибиторы CDK4 / 6 не только блокируют деление раковых клеток, но также могут побуждать иммунную систему атаковать и убивать клетки. Они сообщают, что когда препараты сочетаются с другими иммунотерапевтическими агентами, противораковый эффект может быть еще больше.
Результаты, которые следуют за недавним открытием ученых Дана-Фарбер о том, что ингибиторы CDK4 / 6 могут замедлять рост раковых клеток, несущих избыток определенного белка, предполагают, что потенциал препаратов в лечении рака только начал использоваться. Если их эффективность возрастет в сочетании с иммунотерапией, как показывают первые данные, этот потенциал может быть больше, чем кажется даже сейчас.
"Белки CDK4 и 6 являются критическими движущими силами цикла клеточного деления и необходимы для образования и роста различных типов солидных опухолей," говорит Шом Гоэль из Даны-Фарбер, доктор медицинских наук, соавтор исследования с Молли ДеКристо из отделения гематологии BWH.
"Агенты, блокирующие белки – ингибиторы CDK4 / 6 – получили одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для некоторых пациентов с метастатическим раком молочной железы, но они также показали себя в клинических испытаниях против других типов опухолей. В ранних клинических испытаниях этих препаратов мы заметили, что у некоторых пациентов с раком груди опухоли не просто оставались того же размера – как можно было бы ожидать от препаратов, мешающих делению клеток – но начали уменьшаться, иногда довольно резко, – сказал Гоэль."
Чтобы понять, почему это происходит, они исследовали эффект ингибитора CDK4 / 6 под названием абемациклиб у мышей с опухолями груди или другими солидными опухолями. Они обнаружили, что агент не только остановил клеточный цикл опухоли, но и заставил иммунную систему атаковать опухоли. Они подтвердили открытие, проанализировав образцы тканей женщин, участвовавших в клинических испытаниях ингибитора CDK4 / 6 при раке груди.
Исследователи обнаружили, что препараты вызывают противоопухолевый иммунный ответ двумя способами. В раковых клетках препараты значительно усиливают отображение аномальных белков на поверхности клеток. Эти белки, называемые антигенами, служат сигналом для иммунной системы о наличии больной или раковой клетки, которую необходимо удалить. В то же время препараты могут вызвать сокращение количества клеток иммунной системы, известных как регуляторные Т-клетки (Treg), которые обычно подавляют иммунный ответ на болезнь или инфекцию. Меньшее количество Treg приводит к более ожесточенной атаке иммунной системы. Совокупный эффект этих процессов – остановка или обращение вспять роста опухоли.
"Противоопухолевый иммунный ответ с ингибированием CDK4 / 6 был несколько неожиданным – некоторые ранее думали, что ингибиторы CDK4 / 6 будут блокировать противоопухолевый иммунитет из-за воздействия на пролиферацию Т-клеток, но наши результаты демонстрируют совершенно противоположное," ДеКристо заявляет. "Это удивительное открытие открывает двери для комбинирования иммунотерапии с ингибиторами CDK4 / 6."
Авторы объяснили, что в клинических испытаниях около 20 процентов пациентов с раком груди, получавших абемациклиб сам по себе, имели значительный ответ на препарат, а еще у 20-30 процентов наблюдалась стабилизация роста опухоли. Они добавили, что ответы, как правило, появлялись в течение четырех месяцев после начала терапии.
В текущем исследовании даже лучшие результаты были получены на мышах, когда препараты использовались в сочетании с иммунотерапевтическими агентами, известными как ингибиторы контрольных точек, которые могут препятствовать способности рака уклоняться от атаки иммунной системы. "Похоже, что ингибиторы CDK4 / 6 могут повышать чувствительность раковых опухолей некоторых пациентов к противоопухолевым эффектам ингибиторов иммунных контрольных точек," авторы заявляют. "Результат может быть особенно обнадеживающим для пациентов с раком груди, которым иммунотерапия не принесла пользы в исследованиях, проведенных на сегодняшний день."
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, почему одни пациенты получают полный спектр преимуществ от ингибиторов CDK4 / 6, а другие – нет, и найти способы распространить эти преимущества на большее количество пациентов. Результаты также должны стимулировать будущие исследования комбинированных схем ингибиторов CDK4 / 6 и различных типов иммунотерапии, заявляют авторы.