Иммунотерапия – это лечение, которое стимулирует иммунные клетки пациента атаковать опухоли. Они могут быть очень эффективными при меланоме – распространенной и агрессивной форме опухоли кожи, – но, тем не менее, у большинства пациентов не работают. Чтобы решить эту проблему, исследователи пытаются определить факторы, способствующие успешной иммунотерапии, а также факторы, которые могут ее ограничить. Конечная цель – открыть новые возможности для иммунотерапии, которые более эффективны при меланоме и, возможно, других типах рака.
Определенные иммунные клетки, называемые Т-лимфоцитами CD8 (или цитотоксическими Т-лимфоцитами), могут распознавать и убивать клетки меланомы и, таким образом, иметь потенциал для уничтожения опухолей. Иммунотерапия стимулирует Т-клетки CD8 более энергично атаковать опухоли. Но активность Т-лимфоцитов CD8 может подавляться другими иммунными клетками, присутствующими в опухолях.
Изучая подгруппу пациентов с меланомой, исследователи во главе с Микеле Де Пальма из EPFL и Даниэлем Спайзером из Университета Лозанны определили макрофаги как виновников устойчивости к ведущей иммунотерапии, блокаде контрольных точек PD-1.
"Существование иммунных клеток, которые либо выполняют, либо подавляют цитотоксические иммунные ответы, необходимо для ограничения потенциально пагубных последствий неконтролируемого иммунного ответа, состояния, которое может привести к аутоиммунитету или повреждению органов," говорит Де Пальма. "Проблема в том, что опухоли используют эти регуляторные механизмы в своих интересах, так что они могут расти без контроля иммунной системы."
Анализируя образцы, полученные из опухолей пациентов, Спайзер и его коллеги обнаружили, что Т-клетки CD8 испускают сигналы, которые косвенно привлекают макрофаги к опухолям, устанавливая то, что они называют "опасная связь" в меланоме.
"Это своего рода порочный круг," говорит Speiser. "Хорошая сторона медали в том, что Т-клетки CD8 активируются определенными опухолевыми антигенами и инициируют потенциально полезный иммунный ответ против опухоли. Плохая сторона заключается в том, что при активации Т-клетки CD8 также вызывают выработку в меланоме белка, называемого CSF1, который привлекает макрофаги." Действительно, меланомы, которые привлекают множество Т-лимфоцитов CD8, часто содержат много макрофагов, что может ослабить эффективность иммунотерапии PD-1.
После массового привлечения к опухоли макрофаги подавляют Т-лимфоциты CD8 и ослабляют противоопухолевый иммунный ответ. Но когда ученые использовали лекарство для устранения макрофагов в экспериментальных моделях меланомы, они обнаружили, что эффективность иммунотерапии, блокирующей контрольную точку PD-1, значительно улучшилась.
Полученные данные подтверждают клинические испытания агентов, разрушающих макрофаги, в сочетании с иммунотерапией PD-1 у пациентов, меланомы которых содержат большое количество как Т-лимфоцитов CD8, так и макрофагов. "В отличие от таргетной терапии, которая воздействует на определенные онкогены, ответственные за рост опухоли, иммунотерапия в значительной степени не имеет биомаркеров, которые могут предсказать, ответит ли пациент на лечение или нет," говорит Де Пальма.
"Наше исследование предполагает, что оценка количества макрофагов и контекстуального присутствия CD8 Т-клеток – например, путем измерения генов, которые специфически экспрессируются этими клетками – может служить для стратификации пациентов, которые поддаются более эффективным комбинациям иммунотерапии," говорит Speiser.