В доклинических исследованиях опухоли, которые конститутивно экспрессировали протеин-индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO1), реагировали на ингибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) целекоксиб (Целебрекс) и улучшали инфильтрацию определенных субпопуляций Т-клеток, что делало их более вероятными. реагировать на терапию анти-PD1.
Исследование опубликовано в журнале Cancer Immunology Research, Американской ассоциации исследований рака, Бенуа Дж. Ван ден Эйнде, доктор медицинских наук, профессор Института Людвига онкологических исследований Института де Дуве и Католического университета Лувена в Брюсселе, Бельгия.
"Ключевой задачей иммунотерапии рака является понимание того, почему некоторые пациенты реагируют на иммунотерапию, а многие другие – нет," сказал Ван ден Эйнде. "Если мы поймем, почему, тогда мы сможем выбрать и лечить только тех пациентов, которым лечение принесет пользу, но, что наиболее важно, мы сможем разработать стратегии, чтобы заставить иммунотерапию работать у тех, кто в настоящее время не отвечает."
По словам Ван ден Эйнде, многие опухоли используют IDO1 в качестве щита для защиты от иммунной атаки. Некоторые из них начинают строить и поднимать свои щиты, когда на них атакуют Т-клетки, что называется адаптивным сопротивлением. В таких опухолях экспрессия IDO1 связана с воспалением и инфильтрацией Т-клеток.
Однако некоторые опухоли постоянно (непрерывно) продуцируют IDO1, и их щиты готовы и подняты перед любой иммунной атакой. Такие опухоли полностью защищены и могут предотвратить атаку Т-клеток, сразу же отключив Т-клетки. "Это то, что мы называем внутренним сопротивлением, и это может объяснить, почему некоторые опухоли «холодные», то есть не инфильтрируются Т-лимфоцитами," Ван ден Эйнде сказал.
"Мы хотели понять молекулярные механизмы, которые заставляют некоторые опухоли конститутивно экспрессировать IDO1," добавил он.
Используя две клеточные линии меланомы человека, Ван ден Эйнде и его коллеги впервые продемонстрировали, что ЦОГ-2 и его продукт, простагландин E2 (PGE2), вызывают конститутивную экспрессию IDO1 за счет использования сигнальных путей клеток MAPK, PKC и PI3K. Эти результаты подтвердились и для других линий опухолевых клеток человека, включая линии клеток рака легких, яичников, головы и шеи. "Эти данные свидетельствуют о том, что ЦОГ-2 вызывает индуцированную опухолью иммуносупрессию за счет конститутивной экспрессии IDO1," Ван ден Эйнде отметил.
Затем они показали, что мыши с иммунодефицитом, восстановленные лимфоцитами человека и несущие ксенотрансплантаты опухоли яичников человека с конститутивной экспрессией IDO1, реагировали на целекоксиб, а также на ингибитор IDO1, эпакадостат. "Результаты, которые мы наблюдали с ингибиторами ЦОГ-2 и ингибиторами IDO1, были идентичными, что стало неожиданностью," Ван ден Эйнде сказал. "Всегда очень полезно иметь два соединения, действующих по одному и тому же пути, с двумя разными способами действия: в случае, если опухоли начинают сопротивляться одному соединению, они все еще могут быть чувствительны к другому."
Изучив данные транскриптомики 1041 различных линий опухолевых клеток человека из Института Броуда, исследователи обнаружили корреляцию между экспрессией IDO1 и активацией оси COX-2 / PGE2 при нескольких типах рака, включая рак желудка, поджелудочной железы, печени и легких. , и саркома.
"Наши исследования дают четкое обоснование для тестирования в клиниках комбинаций иммунотерапии против PD1 и ингибиторов ЦОГ-2," Ван ден Эйнде сказал. "Это должно быть просто, учитывая тот факт, что ингибиторы анти-PD1 и ЦОГ-2 уже одобрены для клинического использования в различных контекстах." Первоначальный анализ, проведенный командой, показал, что от 10 до 50 процентов опухолей человека экспрессируют IDO1 конститутивно, в зависимости от типа опухоли.