Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – одна из самых частых лейкозов, поражающих взрослых в западных странах. Обычно возникает у пожилых пациентов, долгое время не вызывает никаких симптомов и часто обнаруживается случайно. Несмотря на лечение, часто возникают рецидивы. Иммунологи д-р. Кристина Хайниг и доктор. Ута Хёпкен (Центр молекулярной медицины Макса Дельбрюка, MDC, Берлин-Бух) и гематолог д-р. Армин Рем (MDC и Charité – Universitätsmedizin Berlin) теперь выяснил, почему это так. На модели мыши, которую они разработали, исследователи продемонстрировали, что перекрестное взаимодействие между раковыми клетками и группой стромальных клеток в селезенке имеет решающее значение для роста рака. В то же время они смогли заблокировать проникновение раковых клеток в селезенку, а также их распространение, и таким образом определили новые цели для будущих методов лечения людей.
Для ХЛЛ характерно высокое количество злокачественно мутировавших В-лимфоцитов. В-клетки обычно являются важным компонентом иммунной системы. Они вырабатывают антитела, с помощью которых организм борется с патогенами (чужеродными антигенами) и патогенно-модифицированными структурами. Они приобретают свою окончательную функциональность в зародышевых центрах лимфоидных органов, таких как селезенка.
Для этого здоровые В-клетки мигрируют в В-клеточную зону (В-клеточный фолликул) селезенки и оседают там в нише стромальных клеток. Там они взаимодействуют с фолликулярными дендритными клетками (FDC). В отличие от одноименных классических дендритных клеток, FDC – это не клетки крови, а скорее стромальные клетки, которые образуют сеть в центре фолликула B-клеток. Эта сеть стромальных клеток заманивает в себя В-клетки и подвергает их воздействию чужеродных антигенов, которые В-клетки распознают и требуют их активации и созревания. Только в этом случае они могут выполнять свою задачу в качестве продуцирующих антитела иммунных клеток.
В-клетки попадают в "Учебный центр" лимфоидных органов через молекулы-мессенджеры иммунной системы, хемокины. Они направляют В-лимфоциты, на поверхности которых есть рецепторы для этих хемокинов. Клетки лейкемии, как злокачественные иммунные клетки, также имеют на своей клеточной поверхности эти хоминг-рецепторы, с которыми связываются эти хемокины, что позволяет им закрепиться в нише стромальных клеток.
В своем исследовательском проекте д-р. Хёпкен и доктор. Рем исходил из гипотезы о том, что процессы, которые обычно регулируют миграцию В-лимфоцитов в В-клеточный фолликул, также являются причиной миграции лейкозных клеток в лимфоидные органы. Следовательно, в фолликуле B-клеток выживание и рост злокачественных B-клеток может зависеть от контакта лейкозных клеток с FDC.
При ХЛЛ, несмотря на химиотерапию или лучевую терапию, может произойти рецидив с возобновлением лейкозной пролиферации в лимфоидных тканях, потому что FDC обычно намного лучше переносят химиотерапию или лучевую терапию, чем лейкозные клетки. Если несколько лейкозных клеток ускользают от терапии – врачи называют это минимальным остаточным заболеванием – FDC гарантирует, что лейкозные клетки в B-клеточных фолликулах имеют оптимальные условия для роста и пролиферируют. Доктор. Хайниг, д-р. Хёпкен и доктор. Рем подробно объяснил этот процесс на модели мыши, которая похожа на ХЛЛ человека.
Интенсивное взаимодействие между лейкозными клетками и FDC
Как показали берлинские исследователи, хемокин CXCL13 и его рецептор CXCR5 на поверхности лейкозных клеток абсолютно необходимы для того, чтобы лейкозные клетки могли достичь селезенки. С помощью этого самонаводящегося рецептора раковые клетки заманиваются в B-клеточный фолликул селезенки, где FDC секретируют хемокин CXCL13. Но в отличие от здоровых В-клеток, лейкозные клетки мигрируют непосредственно через маргинальную зону, не обходя зону Т-клеток, в нишу стимулирующих стромальных клеток фолликула В-клеток. Когда исследователи заблокировали хемокиновый рецептор CXCR5 у мышей, лейкозные клетки больше не могли мигрировать в нишу стромальных клеток и размножались намного медленнее.
На втором этапе исследователи изучили последствия взаимодействия между злокачественными B-клетками и FDC в B-клеточном фолликуле. В результате тесный контакт между лейкозными клетками и сетью FDC стимулирует раковые клетки к увеличению производства другого сигнального вещества, лимфотоксина. Лимфотоксин лейкозных клеток связывается с рецептором лимфотоксина-бета на FDC, которые затем все больше секретируют хемокин CXCL13. Это создает петлю положительной обратной связи, потому что хемокин CXCL13 играет важную роль в привлечении лейкозных клеток в фолликулы В-клеток.
FDC также предоставляют факторы роста, которые способствуют пролиферации лейкозных клеток в стромальной нише. Когда исследователи ингибировали связывание лимфотоксина с рецептором лимфотоксина-бета на FDC с помощью иммунологически активного вещества, они смогли положить конец этому совпадению в пинг-понге между лейкозными клетками и FDC и резко снизить рост опухоли.
Таким образом, исследователи определили две разные цели, которые могут дополнять химиотерапию, используемую в настоящее время для лечения ХЛЛ. Первый – это блокада хемокинового / хоминг-рецептора CXCR5 на лейкозных клетках, что предотвращает поселение раковых клеток в B-клеточном фолликуле. "Этот рецептор самонаведения," Доктор. Рем объяснил, "увеличивается на лейкозные клетки пациентов с ХЛЛ." Во-вторых, за счет блокады рецептора лимфотоксина-бета на FDC взаимные перекрестные помехи между лейкозными клетками и FDC, способствующими пролиферации опухоли, прерываются, и, таким образом, развитие опухоли также значительно снижается.
По результатам своего исследования д-р. Рем и доктор. Хопкен делает вывод, что химиотерапия, уже применяемая в клинической практике, в сочетании с иммунотерапией, которая прерывает перекрестные помехи между лейкозными клетками и FDC, может быть полезной. Эта комбинация может предотвратить восстановление остаточных лейкозных клеток, которые избежали химиотерапии или лучевой терапии, в нише стромальных клеток и вызвать рецидив.