Клиницисты из LMU выяснили механизм, участвующий в определении продолжительности жизни клеток, продуцирующих антитела, и определили новый многообещающий биомаркер для мониторинга аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз и красная волчанка.
Так называемый гуморальный иммунный ответ опосредуется плазматическими клетками и играет центральную роль в борьбе с инфекциями. Плазматические клетки секретируют антитела – класс белков, которые специфически распознают инфекционные патогены и способствуют их уничтожению. Отдельные плазматические клетки производят только один вид антител, которые обычно распознают одну структуру. Тем не менее, антитела с определенной специфичностью могут ошибочно атаковать ткани своего хозяина, вызывая аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз (РС) или красная волчанка (СКВ). "Поэтому сбалансированное регулирование производства и активности плазматических клеток жизненно важно," говорит профессор Эдгар Майнл (Медицинский центр LMU). Долгосрочный иммунитет, опосредованный антителами, обеспечивается так называемыми долгоживущими плазматическими клетками, и Мейнл и его исследовательская группа определили новый механизм, участвующий в регулировании продолжительности жизни этих клеток, продуцирующих антитела. Это включает в себя выделение определенного рецептора клеточной поверхности, называемого BCMA, который, как известно, связывает факторы, способствующие выживанию плазматических клеток. Высвободившийся сегмент, отрезанный от рецептора, можно обнаружить в кровотоке, и группа LMU показала, что он является полезным биомаркером для мониторинга тяжести аутоиммунных состояний. Новые результаты публикуются в онлайн-журнале "Nature Communications".
Протеаза g-секретаза усекает рецептор
Плазматические клетки развиваются из предшественников, называемых В-клетками, которые несут специфические мембранные рецепторы, распознающие чужеродные белки, называемые антигенами. Когда В-клетка встречает свой родственный антиген, она дифференцируется в клон плазматических клеток, которые секретируют антигенсвязывающий белок в растворимой форме в виде антитела. Как долго продуцирующая антитела плазматическая клетка выживает в организме, во многом зависит от рецептора выживания BCMA.
Когда BCMA связывает свои лиганды, факторы выживания BAFF и APRIL, активируется генетическая программа, которая эффективно увеличивает продолжительность жизни плазматической клетки. "Однако срок жизни плазматических клеток нельзя продлевать бесконечно. В противном случае организм будет наводнен антителами, что повысит риск аутоиммунной реакции," Майнл объясняет. "В сотрудничестве с коллегами из Мюнхена, Берлина и Стокгольма мы показали, что мембраносвязанный фермент гамма-секретаза действует как тормоз иммунных реакций, фрагментируя BCMA."
Как так называемый трансмембранный рецептор, BCMA распространяется через клеточную мембрану и проецируется во внеклеточную среду. Гамма-секретаза удаляет открытую часть, разрезая белок внутри плазматической мембраны. То, что этот фермент расщепляет рецептор напрямую, было неожиданностью: "До сих пор было известно, что он участвует только в деградации мембранных белков, которые уже были расщеплены другими ферментами. "BCMA – это первый идентифицированный природный субстрат гамма-секретазы, который непосредственно расщепляется ферментом," говорит Майнл, "и, вероятно, отражает тот факт, что внеклеточный сегмент рецептора необычно короткий."
Информативный иммунологический показатель
Расщепленный фрагмент стабилен и может быть обнаружен в жидкостях организма как растворимый BCMA (sBCMA). Анализ клинических образцов пациентов с рассеянным склерозом или красной волчанкой показал, что эта молекула может служить полезным биомаркером аутоиммунного заболевания. Волчанка – системное заболевание, поражающее весь организм. У пациентов с волчанкой уровни sBCMA в крови оказались аномально высокими и коррелировали с тяжестью заболевания. Рассеянный склероз – это органоспецифическое заболевание, поражающее центральную нервную систему. "Соответственно, у пациентов с РС уровни sBCMA были повышены именно в спинномозговой жидкости, которая омывает головной и спинной мозг," говорит Мейнл. "Итак, sBCMA – это показатель интенсивности текущих иммунных реакций. Таким образом, sBCMA хорошо подходит для использования в качестве информативного клинического параметра для оценки терапевтического воздействия различных режимов лечения на плазматические клетки."
Эти результаты могут способствовать разработке оптимизированных и персонализированных режимов терапии. И В-клетки, и система BCMA / BAFF / APRIL представляют собой многообещающие мишени для лечения волчанки и рассеянного склероза, поскольку блокирование их активности может подавлять выработку аутоиммунных антител. В случае волчанки средство, направленное против BAFF, уже одобрено для клинического применения. К сожалению, по неизвестным причинам он эффективен только у небольшой группы пациентов. Дальнейшие клинические исследования агентов, нацеленных на BAFF, APRIL и их рецепторы, в настоящее время продолжаются. В будущем sBCMA можно будет использовать для измерения и оптимизации воздействия не только этих новых методов лечения, но и уже проверенных методов лечения, поскольку он позволяет контролировать уровни плазматических клеток.